李 燕 羅燕飛 孫光輝 熱衣蘭木·包爾漢 迪麗胡麻·居來提 米熱古麗·買買提

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（新疆烏魯木齊 830011）

Rahman 綜合征（Rahman syndrome，RMNS，OMIM 617537）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，以輕度至重度智力障礙、發(fā)育落后和不同程度的軀體過度生長為特征。HIST1H1E基因（OMIM 142220）突變時，其C 末端結(jié)構(gòu)域編碼區(qū)發(fā)生移碼和提前終止，產(chǎn)生的截短蛋白與DNA 的結(jié)合能力下降，并阻礙蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而影響人類表觀遺傳調(diào)控過程。目前國內(nèi)尚無RMNS相關(guān)報道，本文將回顧分析1 例RMNS 患兒的臨床資料及基因檢測結(jié)果，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)其臨床表型、遺傳學(xué)特征以及診斷和治療要點(diǎn)。

1 臨床資料

患兒，男，2歲8個月，維吾爾族，以語言、運(yùn)動發(fā)育落后為主訴就診?；純篏2P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 200 g。出生史、喂養(yǎng)史無異常?；純鹤杂装l(fā)育遲緩，4月齡抬頭，9月齡獨(dú)坐，18月齡獨(dú)走，24月齡會說簡單詞語，現(xiàn)不能說完整句子，能理解他人說話。父母非近親結(jié)婚，無家族性遺傳病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，身高98 cm（+0.95 SD），體質(zhì)量19 kg。面容特殊：頭圍54 cm，發(fā)際線高，前額寬大，臉頰豐滿，眥距寬，眼瞼裂狹窄，牙列不齊，齲齒數(shù)個；心肺腹無異常；陰莖長2.5 cm，陰囊發(fā)育可，未觸及睪丸，雙側(cè)腹股溝區(qū)可觸及質(zhì)韌包塊；四肢無畸形，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

因患兒存在發(fā)育落后，智力障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷不明確，建議上級醫(yī)院進(jìn)一步診治；門診考慮患兒遺傳代謝病可能性大，同時患兒存在隱睪，建議完善手術(shù)，為全面評估患兒病情及制定診療計(jì)劃，患兒家長要求住院明確診斷并行手術(shù)治療。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：常規(guī)血液學(xué)、生化、GnRH 激發(fā)試驗(yàn)、甲狀腺功能、血同型半胱氨酸等均無異常；睪酮10.73 nmol/L；黃體生成素（LH）2.09 U/L,促卵泡生成素（FSH）6.03 U/L，LH/FSH 峰值0.43。因患兒存在智力障礙，語言運(yùn)動發(fā)育落后等神經(jīng)癥狀，為進(jìn)一步排除代謝障礙性疾病，完善血氨基酸及肉堿譜檢驗(yàn)，結(jié)果提示羥異戊酰肉堿增高，乙酰肉堿增高，鳥氨酸降低；尿有機(jī)酸譜檢驗(yàn)結(jié)果未見典型有機(jī)酸代謝病改變。陰囊超聲示雙側(cè)腹股溝區(qū)靠近陰囊根部可探及睪丸回聲，右側(cè)睪丸大小1.9 cm×0.6 cm，左側(cè)睪丸大小1.8 cm×0.6 cm，回聲均勻，鞘膜腔內(nèi)未見積液。腕骨X光片示骨齡增大，符合年齡5.5歲（圖1）。脊柱X光片示側(cè)彎。超聲心動圖及垂體磁共振成像（MRI）未見明顯異常。兒童發(fā)育篩查測驗(yàn)（dvelopmental screening test，DST）：DQ＜50、MI ＜48，智力符合年齡1歲3個月，運(yùn)動符合年齡1歲9個月，社會適應(yīng)符合年齡1歲6個月。

圖1 患兒骨齡片

因患兒存在語言、運(yùn)動發(fā)育落后及軀體過度生長，臨床表現(xiàn)與典型的過度生長綜合征。Sotos綜合征表型相似，初步診斷Sotos綜合征。為進(jìn)一步明確診斷,經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)倫理委員會審批，患兒父母簽署書面知情同意書后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL 進(jìn)行全外顯子組基因測序分析。利用Agilent SureSelect方法外顯子捕獲（Exome V6），llumina測序平臺進(jìn)行高通量測序，測序數(shù)據(jù)經(jīng)NextGENe軟件匹配分析后，用Ingenuity在線軟件系統(tǒng)進(jìn)行變異過篩及解釋，候選變異經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證。結(jié)果顯示，患兒HIST1H1E基因（NM_005321.2）存在堿基重復(fù)c.446 dupA，p.Ser 150 Glufs*46（雜合變異）[Chr 6（GRCh 37）：g.26157064dup]，見圖2。該變異尚未在人類基因突變數(shù)據(jù)庫（Human Gene Mutation Database，HGMD) 及gnomAD等數(shù)據(jù)庫中收錄（gnomAD∶dup=0.00）?；純焊改冈撐稽c(diǎn)均為正?；蛐停崾驹撟儺悶樾律蛔儯╠e novo）。經(jīng)Alamut軟件預(yù)測，此突變可以使氨基酸翻譯提前終止或影響mRNA 的表達(dá)。按照ACMG變異分類標(biāo)準(zhǔn)，可歸類為致病性變異（Pathogentic）。與患兒臨床癥狀相關(guān)的其他基因未發(fā)現(xiàn)病理性變異。

圖2 患兒及其父母全外顯子基因測序圖

根據(jù)患兒臨床資料及基因分析結(jié)果，判定為HIST1H1E基因c.446dupA變異為患兒的致病變異，確診為RMNS。目前患兒行康復(fù)訓(xùn)練，經(jīng)隨訪1年，運(yùn)動能力較前有所好轉(zhuǎn)，語言、智力發(fā)育未見明顯改善。針對患兒隱睪，已行雙側(cè)高位隱睪下降固定術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。

2 討論

以Rahman綜合征、HIST1H1E基因、組蛋白H1、Rahman syndrome、Histone H1為檢索詞，分別檢索建庫至2019年12月中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊服務(wù)平臺及PubMed的相關(guān)文獻(xiàn)。最終檢索到符合條件的中文文獻(xiàn)，國內(nèi)尚無RMNS相關(guān)報道；相關(guān)英文文獻(xiàn)4篇[1-4]，包含31例RMNS患兒，男13例、女18 例。其中C.430 dupG 為目前已知的RMNS 的熱點(diǎn)突變，其次為C.441 dupC、C.435 dupC、C.433 dupG、C.436_458del23。本例患兒c.446dupA變異位點(diǎn)尚未見報道。見表1

HIST1H1E基因定位于人第6 號染色體p 22.2，是一個單外顯子基因，無內(nèi)含子，負(fù)責(zé)編碼具有219個氨基酸、相對分子質(zhì)量為22 000 的H 1 組蛋白家族成員E[4-5]。含有3 個結(jié)構(gòu)域：中間的球狀結(jié)構(gòu)域（Globular domain，GD）、N 末端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain，NTD）和C 末端結(jié)構(gòu)域（C-terminal domain，CTD）[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CTD末端的凈正電荷為高親和力結(jié)合染色質(zhì)過程所必需，且富含堿性氨基酸，對DNA凝聚起決定作用；當(dāng)HIST1H1E基因發(fā)生突變時，由于HIST1H1E是單外顯子基因，逃避了無義介導(dǎo)的RNA衰變，CTD編碼區(qū)發(fā)生移碼和提前終止，形成一個截短蛋白，突變蛋白的長度縮短，使其凈電荷較野生型蛋白質(zhì)（凈電荷為44）減少了7～9，在結(jié)合帶負(fù)電荷DNA 時能力下降，同時還會阻礙染色質(zhì)結(jié)合和蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而影響人類表觀遺傳調(diào)控過程[1,7-9]。目前已報道的所有RMNS 相關(guān)的突變均位于HIST1H1E基因CTD末端的94 個堿基對的區(qū)域中，形成相同的具有38 個氨基酸羧基末端的突變蛋白，這是移碼突變時閱讀框發(fā)生相同位移的結(jié)果[2]。

RMNS以輕度至重度智力障礙，發(fā)育落后和不同程度的軀體過度生長為特征，患兒有相似的面部表現(xiàn)：面部豐滿、發(fā)際線高、雙顳變窄、眥距增寬、眼瞼裂狹窄等。本例患兒臨床表現(xiàn)與已報道患兒相似。另外，已報道的其他31 例患兒中有19 例在新生兒期有低鉀血癥；16 例合并行為問題，包括焦慮癥、注意力缺陷、多動障礙、自閉癥譜系/特征及攻擊行為等；15例患兒完善了頭顱磁共振成像（MRI），13 例核磁結(jié)果異常，以胼胝體異常最常見；13例患兒合并牙齒異常，包括齲齒、牙釉質(zhì)損傷、牙齒碎裂、牙列不齊等；13例患者有心臟異常，包括房間隔缺損9例，室間隔缺損3例，卵圓孔未閉1例，動脈導(dǎo)管未閉1例；12例骨骼異常：后凸畸形/脊柱側(cè)彎4 例，足弓畸形3 例，下肢不對稱2 例，顱骨融合癥1 例，遠(yuǎn)端近臂畸形1 例，多處骨折1例，腳趾重疊1例；13例男孩中9例患有隱睪癥；5 例存在甲狀腺功能減退癥；另有7 例患者有皮膚外胚層異常，包括皮膚痣、頭發(fā)生長緩慢、斑禿、缺乏體毛和薄指甲等[1-3]。

RMNS 患兒存在不同程度的過度生長[2]；且RMNS患兒的身高百分位數(shù)有隨著年齡的增長而逐漸降低的趨勢[3]。表觀遺傳調(diào)控過程破壞是導(dǎo)致過度生長和智力障礙（overgrowth with intellectual disability，OGID）的重要機(jī)制。目前發(fā)現(xiàn)的可引起OGID的表觀遺傳調(diào)控基因包括NSD1、EZH2、DNMT3A、CDH8、HIST1H1E和EED等。在對710例OGID患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，致病基因陽性檢出率為21.3%，其中NSD 1基因的陽性檢出率為17%，HIST1H1E基因的陽性檢出率為0.7%[1]。因RMNS 的患兒以智力障礙和不同程度的軀體過度生長為特征，而NSD 1基因突變所致的Sotos 綜合征也可表現(xiàn)為軀體過度增長，及智力低下、語言發(fā)育落后等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且臨床上較RMNS更為常見。本例患兒也曾考慮為Sotos綜合征，但本例患兒的外顯子分析沒有發(fā)現(xiàn)其他任何會導(dǎo)致過度生長的變異。同時，RMNS 還應(yīng)與另一種過度生長綜合征Weaver 綜合征鑒別。Weaver 綜合征也有軀體過度增長、骨齡提前、隱睪、智力障礙等臨床表現(xiàn)，全外顯子組基因測序有助鑒別診斷。

表1 RMNS患者HIST1H1E基因突變的位點(diǎn)及例數(shù)匯總

本例患兒HIST1H1E基因c.446dupA為新發(fā)現(xiàn)的變異，編碼的氨基酸由絲氨酸變成谷氨酸，經(jīng)Alamut軟件預(yù)測可以使氨基酸翻譯提前終止或影響mRNA的表達(dá)。本例患兒語言運(yùn)動發(fā)育均較同齡兒落后，且有軀體過度生長，特殊面容；血氨基酸及肉堿譜檢驗(yàn)異常；骨齡提前，隱睪，智力落后。本例患兒初次就診時2歲7月齡，身高98 cm（+0.95 SD），目前4歲3月齡，身高107 cm（+0.28 SD）。同時患兒有齲齒。目前暫未發(fā)現(xiàn)患兒有明顯的眼、甲狀腺異常，需定期隨訪。

綜上所述，RMNS 發(fā)病率低，且臨床癥狀不典型。對于有輕度至重度智力障礙，發(fā)育落后和不同程度過度生長的患兒，必要時需考慮RMNS可能。本例RMNS患兒HIST1H1E基因存在新發(fā)現(xiàn)的c.446dupA變異，為人類基因突變數(shù)據(jù)庫提供了新的數(shù)據(jù)，有助于豐富基因型-表型數(shù)據(jù)庫，擴(kuò)大表觀遺傳相關(guān)基因在過度生長及智力障礙病因?qū)W中的范圍。