文/孫賓，王亞鍇，郭榮志，喬曉芳

本文作者孫賓、郭榮志就職于云南雷允上理想藥業(yè)有限公司；王亞鍇就職于河南牧業(yè)經(jīng)濟學(xué)院；通訊作者喬曉芳就職于河南省食品藥品審評查驗中心；審稿人系河南醫(yī)藥技師學(xué)院制藥工程系主任王建濤。

本文研究國內(nèi)GMP 及附錄和PDA TR60 的要求——結(jié)合公司實際實施應(yīng)用情況，就如何進行持續(xù)工藝確認提出了一系列執(zhí)行策略，其中包括：CQA 和CPP 的評估，以CQA 評估相關(guān)工序工藝趨勢的方法和應(yīng)用，并討論了持續(xù)工藝確認與年度質(zhì)量回顧相應(yīng)部分的區(qū)別問題。

1 引言

1.12010 版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）附錄《確認與驗證》第27 條：持續(xù)工藝確認（CPV）：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)[1]。

1.2 美國注射劑協(xié)會（PDA）第60 號技術(shù)報告《工藝驗證：生命周期方法》[2]中提到生命周期的三個階段見圖1。

圖1 工藝驗證生命周期三階段示意圖

圖2 工藝過程的輸入和輸出

1.3 持續(xù)工藝確認目的：確保工藝成功驗證后，在日常商業(yè)生產(chǎn)過程中，保持工藝的驗證（受控）狀態(tài)。

不是所有的變化來源，都能在階段1（工藝設(shè)計）和階段2（工藝性能確認）中預(yù)計和確定。持續(xù)工藝的監(jiān)控能幫助發(fā)現(xiàn)不可預(yù)期的事件或趨勢，提示可能的工藝控制問題和/或工藝改進的機會。

圖3 工序?qū)Τ善稢QA 影響評估案例

2 邏輯原理

原理1（邏輯基礎(chǔ)）：工藝過程的穩(wěn)定、受控包含輸入穩(wěn)定和輸出穩(wěn)定兩方面。輸入穩(wěn)定是輸出穩(wěn)定的前提，只有輸入與輸出均穩(wěn)定，才能證明整個過程是穩(wěn)定的。輸入包括變量“可控因子”與 “非可控因子”，輸出為“響應(yīng)變量（CQA）”及其他異常輸出。邏輯原理見圖2。

原理2：可增減的評估策略，評估工藝需考慮多方面因子，當(dāng)認為參考不足夠時，則需考慮增加更多的因子。

原理3：評估的前提是建立標(biāo)準(zhǔn)，通過與標(biāo)準(zhǔn)對比來證明沒有明顯變壞的趨勢（或?qū)Ρ惹昂髢蓚€階段來證明穩(wěn)定）。此處注意：當(dāng)發(fā)現(xiàn)有任何輸入因子變化時，可認為是具有潛在導(dǎo)致輸出CQA不穩(wěn)定的可能。

3 持續(xù)工藝確認主要涉及內(nèi)容

3.1 工藝輸出：響應(yīng)變量（CQA）

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，以保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（GMP 附錄《確認與驗證 》第54 條）

成熟工藝的CQA 來源:

●藥品屬性：安全、有效、均一、穩(wěn)定。

●質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：注冊標(biāo)準(zhǔn)/國家藥品標(biāo)準(zhǔn)/藥典中的項目。

表1 工藝輸出：其他

圖4 參數(shù)關(guān)鍵性決策示意圖

通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上指標(biāo)即為成品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，只有符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項才能保證藥品的安全、有效。

應(yīng)用：工序影響CQA 評估實例見圖3。

評估時，需對相關(guān)工序如何影響CQA 進行說明（建立聯(lián)系）。

評估后：對于高影響的CQA，針對參數(shù)項目，如水分、崩解、裝量差異、含量等，進行評估分析（趨勢圖/控制圖/能力分析）；而對于性狀、鑒別、產(chǎn)品穩(wěn)定性只描述其情況，如性狀，2019 年1 ～2 月，15 批均合格。對于含量均一性只需檢查其是否有相應(yīng)均勻性的驗證即可。

3.2 工藝輸出：其他異常輸出

有關(guān)工藝輸出的其他異常輸出信息可參考表1 內(nèi)容。

3.3 工藝輸入：可控因子（CPP）

可在生產(chǎn)中加以調(diào)節(jié)控制的因子是輸入變量，影響著過程最終結(jié)果。

關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP，同義詞：關(guān)鍵操作參數(shù)）：工藝參數(shù)的變化對關(guān)鍵質(zhì)量屬性會有影響，因此應(yīng)當(dāng)監(jiān)控和控制工藝參數(shù)，確保加工的產(chǎn)品達到想要的質(zhì)量。

重要工藝參數(shù)（KPP，同義詞：重要操作參數(shù)）：輸入工藝參數(shù)應(yīng)當(dāng)在很窄的范圍內(nèi)加以仔細控制，其對加工性能是必不可少的。重要工藝參數(shù)不影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性，如果超出可接受的范圍，它將影響工藝（如產(chǎn)率、持續(xù)時間），但不影響產(chǎn)品質(zhì)量。此處注意：因涉及產(chǎn)量等經(jīng)濟指標(biāo)，大部分公司KPP 也按CPP 進行管理、驗證。

非重要工藝參數(shù)（Non-KPP，同義詞：非重要操作參數(shù)）：輸入?yún)?shù)已被證明易操作、控制或者有著很寬泛的接受限度。如果超出可接受限度，非關(guān)鍵性操作參數(shù)可能會對質(zhì)量或工藝性能產(chǎn)生影響。參數(shù)關(guān)鍵性決策見圖4。

確定為CPP 的參數(shù)，就是工藝驗證時檢查的參數(shù)。

對于范圍參數(shù)，還需有對應(yīng)的驗證，如充填速度“2800 ～3300轉(zhuǎn)/min”，在設(shè)備PQ 進行不同充填速度（2800、2900、3000、3100、3200、3300）設(shè)置的性能檢查，指標(biāo)為充填裝量差異、外觀、上機率等，以考察速度對質(zhì)量和性能指標(biāo)的影響，并確定其穩(wěn)定可靠的范圍。

持續(xù)工藝確認時記錄CPP 參數(shù)及實施批次，如充填，2019 年1 ～2 月，15 批 充 填 速 度 均 為3100 轉(zhuǎn)/min）。若有不同設(shè)置時需注明。

此處注意：考慮到“重要工藝參數(shù)（KPP）”影響收率、時間等經(jīng)濟指標(biāo)，對于公司而言是重要的，也可按CPP 進行管理。

3.4 工藝輸入：非可控因子（人機料法環(huán)等）

非可控因子[3]：影響過程及結(jié)果的變量除了可控因子外，還可能包含一些可以記錄但不可控制的非可控因子（圖2 中的U1、U2、U3……），它們通常包括環(huán)境狀況、操作員、材料批次等。這些變量可能取連續(xù)值，也可能取離散值。對于這些變量，通常很難將它們控制在某個精確值上，實際問題中它們確實也可能取不同的值。

持續(xù)工藝確認時，相應(yīng)情況描述對比分析即可。評估應(yīng)用舉例如下：

生產(chǎn)過程中各部門的作用和職責(zé)（組織機構(gòu)有無變化）：2019年1 ～2 月現(xiàn)行組織機構(gòu)文件SMP-RG-0001-04，該文件自2017年6 月16 日生效至今，經(jīng)核對實際組織機構(gòu)沒有變化。（注：若有變化則提供變更前后的組織機構(gòu)圖，并評價可能的影響。）

人員變化對工藝的影響，應(yīng)用案例見表2。

表2 階段性生產(chǎn)工序人員表

圖5 持續(xù)工藝確認實施批次策略示意圖

結(jié)論：人員有個別變化，可能存在潛在影響。但從工序特點來說，人員的影響主要為操作失誤可能造成的收率波動，故可由總混收率是否異常波動、趨勢異常判斷。若操作分班組，則可能存在班組間的變化。

3.5 持續(xù)工藝確認執(zhí)行策略[4]

3.5.1 實施批次策略（見圖5）

3.5.2 評價指標(biāo)CQA 的限度制定方法

方法1：期望的工藝指標(biāo)本身性質(zhì)應(yīng)該是正態(tài)的，并且監(jiān)測數(shù)據(jù)符合正態(tài)時。以數(shù)據(jù)均值±3σ作為控制限，數(shù)據(jù)不正態(tài)時計算的限度存疑（不正態(tài)時標(biāo)準(zhǔn)差的統(tǒng)計計算公式不成立）。若數(shù)據(jù)量少，所得限度將可能不涵蓋所有范圍，造成控制限適用性不好。

方法2：適合數(shù)據(jù)非正態(tài)，以大量數(shù)據(jù)（大量歷史數(shù)據(jù)：至少100 批，最好超過300 批），用百分位數(shù)法得出限度。如用相同工藝條件下連續(xù)幾年的數(shù)據(jù)為計算限度，此處注意要結(jié)合經(jīng)驗判斷限度是否合適。舉例來說：2.5%分位數(shù)作為下控制限，97.5%分位數(shù)作為上控制限。（2.5%～97.5%數(shù)據(jù)范圍可以理解為4 倍標(biāo)準(zhǔn)差的水平，因為±2σ 包含95.45%的數(shù)據(jù)。）注：其他任何有文獻依據(jù)的方法均可嘗試使用。

3.5.3 CQA 趨勢評估應(yīng)用

實例1：評價總混工序的工藝趨勢，評價指標(biāo)CQA 總混含量。

建立限度：2017 年和2018 年所有生產(chǎn)批次，共341 批數(shù)據(jù)；以2.5%分位數(shù)3.6 作為下控制限，97.5%分位數(shù)4.3 作為上控制限。（注：法定標(biāo)準(zhǔn)≥3.2）

評估應(yīng)用：2019 年1 ～2 月，共15 批（均值為3.82）數(shù)據(jù)，并在時間序列圖上添加Y 值參考線：下限3.6；上限4.3；均值3.82，見圖6。

分析：觀察進行檢驗分析：①超限：沒有；②連續(xù)7 點在中心線一側(cè)：沒有；③連續(xù)7 點全部遞增或全部遞減：沒有；④連續(xù)14 點，上下交錯：沒有。結(jié)論：總混工序總混含量穩(wěn)定，工藝穩(wěn)定。

實例2：充填工序的工藝趨勢，評價指標(biāo)CQA 充填裝量。

2019 年1 ～2 月，共15 批數(shù)據(jù)（每批10 個數(shù)據(jù)），首先進行“圖形化匯總”，P 值=0.122，通過了正態(tài)檢驗，即可以進行能力分析。進行“Capability Sixpack”（六合圖）正態(tài)的能力分析，數(shù)據(jù)每批10 個，子組大小為“批號”，下限為0.322，上限為0.378。輸出六合圖見圖7。

分析：左上Xbar 圖：沒有任何超限點，均值穩(wěn)定；左中S圖：標(biāo)準(zhǔn)差均在限度范圍內(nèi)；左下最后15 個子組：上下交錯單個值沒有超限點；右上直方圖：沒有孤島值；右中正態(tài)概率圖P 值＞0.05 符合正態(tài)；右下能力圖：CP=2.48、CPK=2.13， 均＞2，能力特優(yōu)，并且CP 與CPK 接近，表明沒有異因的存在。結(jié)論：充填工序裝量控制能力特優(yōu)，說明人員和設(shè)備性能均非常好，操作規(guī)程非常合適。

注意：運用時一定要注意檢測指標(biāo)的性質(zhì)，這決定了指標(biāo)的分布類型，對于統(tǒng)計分析很重要。

3.6 常用統(tǒng)計工具

針對制藥企業(yè)數(shù)據(jù)，常用的統(tǒng)計工具見表3。

3.7 工藝驗證、持續(xù)工藝確認、年度回顧的對比

在實施過程中，常常會發(fā)生工藝驗證、持續(xù)工藝確認[5]、年度回顧概念相混淆的情況，下面將從幾方面進行比較，以幫助區(qū)分和理解，詳見表4。

表4 工藝驗證、持續(xù)工藝確認、年度回顧的對比表

4 討論與結(jié)論

經(jīng)實踐得出持續(xù)工藝確認可簡單歸納如下：

●確定目標(biāo)：CQA 和CPP；

●確定工藝輸入穩(wěn)定：生產(chǎn)時人機料法環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定；按照CPP執(zhí)行生產(chǎn)；

●確定工藝輸出穩(wěn)定：按計劃進行取樣，收集檢驗結(jié)果CQA 數(shù)據(jù)，并進行統(tǒng)計分析，得出質(zhì)量趨勢；收集階段性的投訴、偏差等“異常報告”的數(shù)量及情況；

●綜合輸入和輸出評估工藝是否穩(wěn)定，或建立“基準(zhǔn)狀態(tài)”（即后續(xù)確認情況與基準(zhǔn)對比，從而得出是否穩(wěn)定）。

但有兩點值得注意：

●確定CQA、CPP 是最先、最基礎(chǔ)的工作。需要投入大量專業(yè)人員參與，特別是研發(fā)人員和生產(chǎn)人員，研發(fā)掌握著工藝設(shè)計時基礎(chǔ)研究資料，生產(chǎn)和質(zhì)量掌握著實際生產(chǎn)效果，三者的結(jié)合才是理論和實踐的結(jié)合。

●真實、及時收集數(shù)據(jù)是持續(xù)工藝確認的執(zhí)行關(guān)鍵。只有真實的數(shù)據(jù)，才能反映真正工藝情況，假的數(shù)據(jù)只能得到錯誤的結(jié)論，且無法指導(dǎo)改進；一切假的、被美化過的數(shù)據(jù)都是在浪費人力、物力。