陳輝，邱麗麗，丁菊英

(1.武警特色醫(yī)學中心藥材科，天津300162；2.勝利油田中心醫(yī)院藥學部，山東 東營257034)

紅花黃色素(safflor yellow，SY)是中藥紅花的主要有效 部位[1]，由多種查耳酮類化合物組成，其主要成分是羥基紅花黃色素A。研究顯示紅花黃色素不僅能改善心肌能量代謝[2]，提高冠脈血流量[3]，還具有抑制氧化應激，改善心肌缺血損傷的作用[4]，因此臨床上主要用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛。但近年來該藥在腦梗死、糖尿病腎病、血液透析以及防治下肢深靜脈血栓等領(lǐng)域的超適應證應用日益增多，中老年患者的使用率居高不下。近3年來注射用紅花黃色素在我院用量逐漸上升，2018年1—6月用藥金額異常上升，根據(jù)臨床藥物動態(tài)預警監(jiān)測機制，該藥被納入重點監(jiān)控藥物名單。某院調(diào)查了注射用紅花黃色素的臨床使用情況，發(fā)現(xiàn)其超說明書用藥現(xiàn)象非常突出。本文建立了老年住院患者注射用紅花黃色素超說明書用藥規(guī)則，利用軟件智能審核與臨床藥師審核互補的方式對超說明書用藥情況進行調(diào)查干預，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料來源

利用醫(yī)院合理用藥管理系統(tǒng)隨機調(diào)取某院2018年1—6月和2018年7—12月所有使用注射用紅花黃色素(山西德元堂，150 mg/支)的老年患者(＞65歲)病歷各480份。

2 方法

2.1 注射用紅花黃色素超說明書用藥情況調(diào)查 根據(jù)藥品說明書，注射用紅花黃色素適用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛，癥見胸痛、胸悶、心慌、氣短等；使用時應加入250 mL注射用生理鹽水中溶解后靜脈滴注，禁忌與其他藥物混合配伍使用；慎用于重度心肺功能不全，冠心病患者，經(jīng)冠林搭橋、介入治療后血管完全重建者以及有出血傾向患者。根據(jù)上述內(nèi)容調(diào)查2018年1—6月注射用紅花黃色素超說明書用藥情況。

2.2 注射用紅花黃色素超說明書用藥臨床研究證據(jù)的收集與分析 檢索PubMed、維普、萬方及CNKI數(shù)據(jù)庫，對注射用紅花黃色素超說明書用藥文獻按照超說明書用藥類型進行收集匯總，排除病例報道和文獻綜述，采用改良的Jadad量表對文獻質(zhì)量進行評分。

2.3 注射用紅花黃色素超說明書用藥干預措施的制定

2.3.1 醫(yī)院合理用藥管理系統(tǒng)實時監(jiān)測 臨床藥師根據(jù)藥品說明書及超說明書用藥文獻的評分初步制定了某院注射用紅花黃色素臨床使用規(guī)范，并下發(fā)到各臨床科室征求意見。臨床科室對使用規(guī)范內(nèi)規(guī)定的內(nèi)容有異議的可提交超說明書用藥申請和循證醫(yī)學證據(jù)，臨床藥學室匯總材料并經(jīng)醫(yī)院超說明書用藥專家委員會批準后制定用藥規(guī)則如下：臨床醫(yī)生開具注射用紅花黃色素醫(yī)囑時系統(tǒng)自動檢索診斷是否包含“冠心病”“心絞痛”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”關(guān)鍵字之一，否則醫(yī)生電子病歷系統(tǒng)窗口實時出現(xiàn)用藥警示框，提示醫(yī)師此醫(yī)囑為無適應證用藥醫(yī)囑，建議醫(yī)生修改醫(yī)囑；醫(yī)生開具的注射用紅花黃色素子醫(yī)囑中必須含有“0.9%氯化鈉注射液，250 mL”“0.9%氯化鈉注射液，250 mL”，同時不含有其他子醫(yī)囑，否則系統(tǒng)自動提示醫(yī)生存在溶媒不適宜或存在配伍禁忌問題，建議醫(yī)生修改醫(yī)囑。

2.3.2 臨床藥師優(yōu)化審核 臨床藥師對于合理用藥系統(tǒng)篩選出來的使用注射用紅花黃色素的病歷進行分析與修正，審查有無冠林搭橋、介入治療后血管完全重建者以及有出血傾向患者使用本藥的情況，對于違反注意事項使用的臨床藥師及時與醫(yī)生溝通，建議修改醫(yī)囑。

2.3.3 及時與臨床溝通，加強醫(yī)囑點評 臨床藥學室每月開展注射用紅花黃色素超說明書用藥點評，對于發(fā)現(xiàn)的超說明書用藥問題及時與醫(yī)生溝通，并填寫不合理醫(yī)囑告知單，經(jīng)醫(yī)生確認無誤后將點評結(jié)果上報至醫(yī)療科，醫(yī)療科將點評結(jié)果在醫(yī)院OA系統(tǒng)內(nèi)公示，并定期約談超說明書用藥問題嚴重的醫(yī)生。

2.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05認為差異具有顯著性。

3 結(jié)果

3.1 干預前、后超說明書用藥情況統(tǒng)計 干預前480份病歷中共包含560條注射用紅花黃色素用藥醫(yī)囑，其中超說明書用藥醫(yī)囑317條，患者平均用藥金額為785.25元，平均用藥天數(shù)6.85 d；干預后480份病歷中共包含549條用藥醫(yī)囑，其中超說明書用藥醫(yī)囑89條，患者平均用藥金額為541.18元，平均用藥天數(shù)4.93 d。老年住院患者注射用紅花黃色素超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)、患者平均藥費和平均用藥天數(shù)明顯下降，干預效果顯著(見表1)。

表1 干預前、后超說明書用藥情況統(tǒng)計

3.2 干預前、后注射用紅花黃色素超說明書用藥情況統(tǒng)計干預前、后注射用紅花黃色素超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)和占比如表2所示。干預前超適應證用藥情況最普遍，占比56.15%，干預后醫(yī)囑數(shù)和占比均明顯下降。干預后雖然超溶媒和超注意事項醫(yī)囑數(shù)占比有所上升，但超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)較干預前均明顯下降。

表2 干預前、后注射用紅花黃色素不同類型超說明書用藥情況

調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用紅花黃色素超適應證用藥情況最為普遍，干預后超適應證用藥醫(yī)囑數(shù)顯著下降(P＜0.05)。注射用紅花黃色素超適應證用藥主要涉及9種疾病，超適應證用于腦梗死、偏癱的醫(yī)囑數(shù)最多，其次是高脂血癥和高血壓，干預后醫(yī)囑數(shù)均明顯下降，具體見表3。

注射用紅花黃色素說明書規(guī)定，本藥應加入250 mL注射用生理鹽水中溶解后靜脈滴注，禁忌與其他藥物混合配伍使用，調(diào)查發(fā)現(xiàn)臨床上多存在使用其他溶媒稀釋或與其他藥物混合輸注的問題，干預后相關(guān)醫(yī)囑數(shù)均有所減少，具體超說明書表現(xiàn)見表4。

表3 干預前、后注射用紅花黃色素超適應證用藥情況

表4 干預前、后注射用紅花黃色素超溶媒和配伍禁忌情況

3.3 干預前、后注射用紅花黃色素不良反應上報情況 根據(jù)我院2018年藥物不良反應上報情況，干預前共上報8例注射用紅花黃色素相關(guān)不良反應，查閱病歷后判定其中4例存在超說明書用藥情況；干預后共上報3例不良反應，其中1例存在超說明書用藥情況。干預前、后均未未發(fā)生重大藥物不良事件，干預后不良反應發(fā)生例數(shù)明顯減少。

4 討論

通過本次調(diào)查可以看出老年患者注射用紅花黃色素超說明書用藥情況較為普遍，有研究顯示在國外約21%的處方中存在超說明書用藥的情況，其中僅27%有藥品有效性和安全性的證據(jù)[5]，老年人作為特殊用藥群體，大多患有多種疾病，且臟器生理生化功能隨著年齡增加逐漸減退，自穩(wěn)機制明顯下降[6]，在使用藥物時有較高的敏感性和較差的藥物耐受性，由于超說明書用藥導致的藥物不良反應對老年患者的身體造成了不同程度的危害，容易引起醫(yī)療糾紛，加之中藥注射劑藥品說明書中大多缺乏老年人這一特殊用藥人群的臨床數(shù)據(jù)，因此有必要進一步規(guī)范注射用紅花黃色素在老年患者中的臨床應用，減少不合理的超說明書用藥。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)注射用紅花黃色素超適應證用藥問題最為突出，臨床上廣泛用于腦梗死、糖尿病腎病、血液透析、骨關(guān)節(jié)疾病等疾病的輔助治療。檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，目前部分臨床研究證實紅花黃色素對心腦血管疾病、腎臟疾病、周圍血管疾病具有廣泛的治療作用：如對于缺血性腦血管病，多個小樣本臨床研究顯示紅花黃色素改善腦梗死患者的神經(jīng)功能和血管內(nèi)皮功能[7]，提高腦梗死急性期的微循環(huán)有效灌注[8]；對于糖尿病腎病，紅花黃色素與貝那普利聯(lián)用，在減少尿蛋白、改善腎功能、改善高凝狀態(tài)方面明顯優(yōu)于單用貝那普利[9]，紅花黃色素與纈沙坦聯(lián)用，患者尿蛋白排泄率、高敏C反應蛋白的下降程度更加顯著，且未見明顯不良反應[10]；對于血液透析，紅花黃色素治療可以抑制血液透析患者的微炎癥狀態(tài)，提高其營養(yǎng)水平，對改善患者的預后有一定意義[11]；對于防治下肢深靜脈血栓形成，有隨機對照研究結(jié)果顯示，在給予藥物對癥治療基礎(chǔ)上加用紅花黃色素可顯著降低術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率[12-13]。盡管上述文獻均對注射用紅花黃色素超適應證用藥提供了證據(jù)支持，但上述文獻質(zhì)量評分較低，經(jīng)該院超說明書用藥專家委員會討論，一致認為缺乏大樣本數(shù)據(jù)或循證醫(yī)學證據(jù)支持來進一步證實其安全性和有效性，不支持超適應證用于上述疾病的輔助治療。

杜紅芳等[14]研究表明注射用紅花黃色素僅適宜用0.9%氯化鈉注射液稀釋后使用，使用5%葡萄糖注射液等5種溶媒稀釋后配伍液的不溶性微粒數(shù)均不符合規(guī)定；陳歡等[15]研究表明注射用紅花黃色素與0.9%氯化鈉注射液、果糖注射液、轉(zhuǎn)化糖注射液等7種溶液配伍時pH和相對含量變化無顯著性差異，不溶性微粒符合《中國藥典》2015年版規(guī)定，可配伍使用?；谀壳白⑸溆眉t花黃色素與各種輸液的配伍穩(wěn)定型考察結(jié)論尚不統(tǒng)一，上述溶媒在臨床的廣泛使用還需要進一步考察研究。臨床藥師在制定注射用紅花黃色素溶媒規(guī)則時，其他溶媒或溶媒體積不恰當?shù)木床杉{。此外由于注射用紅花黃色素的質(zhì)量標準pH范圍在4.0～6.0，與多種藥物均存在配伍禁忌[16]，如與偏堿性的胰島素和氯化鉀注射液混合使用時易發(fā)生酸堿中和反應，使藥物效價降低，影響藥物的穩(wěn)定性，還可能引起藥物不良反應。因此對于注射用紅花黃色素的子醫(yī)囑中包含除0.9%氯化鈉以外其他藥物的合理用藥系統(tǒng)均判定為存在配伍禁忌。

隨著醫(yī)院信息化水平的逐步提高，通過智能化的合理用藥軟件進行藥物臨床應用管理和干預必將是醫(yī)院藥學發(fā)展的主流趨勢。臨床藥師在合理用藥系統(tǒng)中制定注射用紅花黃色素超說明書用藥規(guī)則后軟件能夠?qū)崟r智能審核醫(yī)生開具的醫(yī)囑，并能夠?qū)徍私Y(jié)果反饋給醫(yī)生，有利于逐步規(guī)范藥物的合理使用。同時開展軟件智能審核過程中，臨床藥師發(fā)現(xiàn)對于存在違反注意事項用藥的系統(tǒng)不能自動識別，如對于入院時診斷為不穩(wěn)定性心絞痛，住院期間通過介入治療進行血管再通的患者術(shù)后使用注射用紅花黃色素的還需要通過人工審核確認是否存在超說明書用藥。通過軟件審核與藥師審核互補的方式點評、干預后注射用紅花黃色素超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)、患者平均藥費和平均用藥天數(shù)明顯下降，超適應證用藥現(xiàn)象明顯減少，取得了良好的干預效果。

2018年上半年本院注射用紅花黃色素用藥金額明顯增長后，臨床藥師對其臨床應用情況調(diào)查，發(fā)現(xiàn)主要是由于臨床不合理的超說明書用藥所致。通過合理用藥軟件實時智能審核與藥師審核互補的方式進行信息化干預，及時與醫(yī)生溝通反饋，定期開展醫(yī)囑點評、院內(nèi)網(wǎng)公示等方式使注射用紅花黃色素超說明書用藥現(xiàn)象顯著改善。臨床藥師一方面將密切關(guān)注注射用紅花黃色素超說明書用藥的臨床研究和循證醫(yī)學資料的更新，另一方面逐步優(yōu)化軟件審核功能，持續(xù)開展藥物臨床應用使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作，加強醫(yī)囑點評與臨床反饋，促進注射用紅花黃色素在老年患者中的合理應用。