楊 姣，賈 蕾，薛藝東

0 引言

Wernicke腦病(Wernicke′s encephalopathy，WE)是一種急性或亞急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病,嚴(yán)重者可出現(xiàn)重要神經(jīng)功能的缺失，進(jìn)而危及患者生命。維生素B1的缺乏與WE的發(fā)生密切相關(guān)。一旦懷疑患者為WE，應(yīng)立即給予足量維生素B1治療。由于其經(jīng)典的三聯(lián)征(突然發(fā)生意識(shí)改變，眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào))在臨床中很少同時(shí)出現(xiàn)，導(dǎo)致該病被臨床醫(yī)師漏診誤診。本文從流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療等方面進(jìn)行回顧，意在提高對(duì)WE的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

國(guó)外一項(xiàng)尸檢研究[1-2]指出，Wernicke腦病(Wernicke′s encephalopathy，WE)的患病率為0.4%～2.8%，平均占所有尸檢的1.3%，并且酗酒者似乎比非酗酒者高得多。尸檢研究表明，WE在進(jìn)行尸檢之前經(jīng)常被漏診，大約只有1/3酒精和6%的非酒精患者被懷疑為WE。任何年齡均可發(fā)病，成人平均發(fā)病年齡42.9歲，嬰兒多見于2～3個(gè)月，男性發(fā)病率稍高于女性[3]。WE為醫(yī)學(xué)急癥，死亡率在約為10%～20%[4]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

維生素B1是一種必須從食物中獲得的水溶性維生素，體內(nèi)儲(chǔ)存少，且?guī)缀醪荒芎铣?，完全依靠體外攝入維持正常代謝[5]。健康的成年人每天需要大約1～2 mg的維生素B1，這取決于碳水化合物的攝入量。身體的維生素B1儲(chǔ)備僅為30～50 mg，因此，任何持續(xù)超過3～4周的營(yíng)養(yǎng)不良狀況都可能導(dǎo)致維生素B1儲(chǔ)存完全耗盡[6-7]。長(zhǎng)期飲酒和營(yíng)養(yǎng)不良是引起維生素B1缺乏最常見的原因。非飲酒患者最常發(fā)生在吸收受損(如營(yíng)養(yǎng)不良、劇痛)、代謝增加(如敗血癥、惡性腫瘤)或增加碳水化合物攝入(如靜脈內(nèi)使用葡萄糖)的人中[1-2,8-9]。美國(guó)和其他地方肥胖癥的一種常見治療方法是減肥手術(shù)，如：胃分割，胃成形術(shù)和垂直帶狀胃成形術(shù)等，這也可引起WE[10]。

維生素B1作為硫胺素焦磷酸鹽，在許多酶的反應(yīng)中起輔助因子的作用，包括丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶和轉(zhuǎn)酮醇酶[11]。維生素B1是一種水溶性維生素，參與膜完整性和滲透梯度來維持細(xì)胞膜。它儲(chǔ)存在人體組織中，特別是在肝臟中，主要是硫胺素二磷酸(TDP)。TDP在葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量中起重要作用，作為克雷布斯循環(huán)(Krebs循環(huán))和戊糖磷酸途徑中幾種酶的必需輔助因子。Krebs循環(huán)也稱為三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))或檸檬酸循環(huán)，是代表細(xì)胞中有氧呼吸的關(guān)鍵部分的關(guān)鍵代謝途徑。它由在線粒體中發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成，其導(dǎo)致碳水化合物、脂肪酸和氨基酸的乙酸鹽氧化成二氧化碳，以三磷酸腺苷(ATP)的形式產(chǎn)生化學(xué)能。在Krebs循環(huán)中，TDP是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的重要輔酶，其將由糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰-CoA。TDP還可作為轉(zhuǎn)酮醇酶的輔助因子，參與磷酸戊糖途徑，這是一種產(chǎn)生戊糖(5-碳糖)的胞質(zhì)過程，對(duì)核酸合成至關(guān)重要。TDP還是支鏈α-酮酸脫氫酶的輔助因子，參與支鏈氨基酸的代謝。在維生素B1缺乏的情況下，細(xì)胞內(nèi)TDP耗盡，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一系列代謝改變。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物和轉(zhuǎn)酮酶的活性降低，導(dǎo)致Krebs循環(huán)和戊糖磷酸途徑效率的降低，由于丙酮酸進(jìn)入Krebs循環(huán)的減少而誘導(dǎo)細(xì)胞能量缺乏，隨后細(xì)胞內(nèi)積累的有毒中間體如乳酸和丙氨酸，導(dǎo)致pH值降低和腦乳酸酸中毒；血紅蛋白的合成依賴α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體，因此，維生素B1缺乏時(shí)，血紅蛋白合成障礙，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。另外，維生素B1缺乏時(shí)，谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放異常，谷氨酸積累，限制了ATP依賴性細(xì)胞泵的功能，導(dǎo)致不能維持細(xì)胞電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)。因此，谷氨酸在細(xì)胞外空間中排出，并且由于其興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的功能，神經(jīng)元暴露于興奮性毒性損傷；過量的細(xì)胞外谷氨酸可以與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高鈣(Ca2+)而壞死或凋亡。因此，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元控制跨細(xì)胞膜的離子梯度受損，引起細(xì)胞毒性水腫。維生素B1缺乏還會(huì)引起血腦屏障(BBB)功能障礙，從而導(dǎo)致腦組織損傷。BBB的破壞可以是物理過程的結(jié)果，例如內(nèi)皮緊密連接的機(jī)械開放，腦內(nèi)皮細(xì)胞的囊泡運(yùn)輸增加或化學(xué)介導(dǎo)的改變。然而，如果在細(xì)胞死亡發(fā)生之前充分使用維生素B1，最早的改變是可逆的，產(chǎn)生“可逆性生化損傷”的概念[12-14]。這種維生素B1依賴性代謝途徑的失調(diào)代表了導(dǎo)致WE癥狀和體征的生化機(jī)制。見圖1。

圖1 維生素B1依賴性代謝途徑失調(diào)導(dǎo)致WE癥狀和體征的生化機(jī)制

3 臨床表現(xiàn)

典型的WE患者可有“三聯(lián)征”(即眼球運(yùn)動(dòng)障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)、精神意識(shí)障礙)或“四聯(lián)征”(“三聯(lián)征”再加上多發(fā)性神經(jīng)病)[15-16]，但臨床上僅有10.0%～16.5%的患者具有典型三聯(lián)征[17],19.0%患者不具備其中任何癥狀[18]。

最常見的臨床表現(xiàn)以精神狀態(tài)變化為代表，這些變化包括混亂狀態(tài)，空間定向障礙、頭暈、嗜睡、冷漠、記憶障礙和無法集中注意力、昏迷和死亡；這些癥狀是由于累及丘腦核或乳頭體所引起[19]。在眼部疾病中，完全性眼肌麻痹很少發(fā)生，而最常見的眼部異常是眼球震顫，通常是水平的。其他改變包括雙眼視力下降、復(fù)視、上斜肌或其他眼肌麻痹，如:累及中腦、腦橋時(shí),外展肌和動(dòng)眼神經(jīng)核損傷引起的凝視麻痹、瞳孔對(duì)光反應(yīng)異常、瞳孔不全、上瞼下垂、視網(wǎng)膜出血和視乳頭水腫等。平衡障礙為共濟(jì)失調(diào)的具體表現(xiàn)可以從輕微的步態(tài)障礙到完全無法站立，這是小腦蚓部和前庭功能障礙所引起的[18,20-21]。

少數(shù)患者也存在肢體遠(yuǎn)端無力、短手套及長(zhǎng)襪套樣等多發(fā)性神經(jīng)病，可能機(jī)制與周圍神經(jīng)髓鞘脫失、軸索損傷有關(guān)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，非飲酒者的飲食缺乏和嘔吐更為常見，而飲酒者較為常見的是眼征和小腦共濟(jì)失調(diào)[22]。經(jīng)典“三聯(lián)征”在飲酒者中出現(xiàn)的頻率明顯高于非飲酒者，差異的原因尚不清楚，但可能是由于非飲酒者的WE通常表現(xiàn)為戲劇性急性綜合征，而飲酒者中的WE可能經(jīng)常作為亞臨床綜合征出現(xiàn)。

4 輔助檢查

4.1 維生素B1的檢測(cè) 包括硫胺素焦磷酸鹽作用的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性測(cè)定和高效液相色譜法(HPLC)直接測(cè)量人血液中的維生素B1及其磷酸酯，但目前硫胺素焦磷酸鹽作用的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性測(cè)定已經(jīng)被HPLC直接測(cè)量人血液中的維生素B1及其磷酸酯所取代[23-24]。該維生素B1測(cè)定現(xiàn)在可在許多國(guó)家商業(yè)獲得。成人正常范圍60～220 nm，最低可檢測(cè)水平3～35 nm。在給予維生素B1之前應(yīng)該取樣(2 ml EDTA血液)并且避光。但是，正常的維生素B1水平并不能排除WE，即存在維生素B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變[25]。當(dāng)懷疑WE時(shí)，應(yīng)在補(bǔ)充維生素B1之前立即抽取用于測(cè)量總維生素B1的血液樣品并進(jìn)行HPLC分析(GPP)[1]。但是，目前國(guó)內(nèi)大部分機(jī)構(gòu)及醫(yī)院還沒有開展該項(xiàng)檢查。

4.2 影像學(xué)檢查 CT可以顯示在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和內(nèi)側(cè)丘腦等典型病灶的低密度影，但在大多數(shù)情況下，CT在WE急性期的表現(xiàn)是陰性的[26]。目前MRI是WE的首選影像學(xué)檢查方法，對(duì)早期診斷WE有很大價(jià)值。最明顯的改變?cè)诘谌X室周圍的結(jié)構(gòu)，如內(nèi)側(cè)丘腦、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、乳頭體和中腦的頂板,這些病灶是WE患者M(jìn)RI上最典型的影像學(xué)表現(xiàn)。小腦、齒狀核、顱神經(jīng)核、紅核、尾狀核和大腦皮層也會(huì)被累及，但不常見。在MR成像中，上述改變通常是雙側(cè)、對(duì)稱的T2和流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)丘腦、乳頭體、頂蓋板和導(dǎo)水管周圍區(qū)域的高信號(hào)，T1像通常表現(xiàn)為稍低信號(hào)影。在這些結(jié)構(gòu)中，細(xì)胞滲透梯度的維持與硫胺素水平嚴(yán)格相關(guān)。在有關(guān)急性期WE的彌散加權(quán)成像(DWI)的診斷中，檢測(cè)與細(xì)胞功能障礙相關(guān)的水?dāng)U散變化是一個(gè)有價(jià)值的額外成像序列，DWI高信號(hào)表示神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性水腫，在表觀彌散系數(shù)(ADC)中大部分變?yōu)榈托盘?hào)，但也有高信號(hào)[24-25,27]。我國(guó)的研究也得出相同結(jié)論[28-29]。WE在MRI上的這種病變部位分布的特異性對(duì)該病的早期診斷及干預(yù)有重要價(jià)值[30]。

4.3 其他輔助檢查 補(bǔ)充維生素B1前，患者往往存在丙酮酸、乳酸含量增高[31]。若周圍神經(jīng)受累，可行肌電圖檢查。患者出現(xiàn)精神障礙時(shí)，腦電圖多見輕-中度異常，具體表現(xiàn)為非特異性慢波增多[32]。WE患者腦脊液檢查基本正常，可用來與其他疾病鑒別。

5 診斷與鑒別診斷

WE的診斷主要根據(jù)維生素B1缺乏史、典型的臨床表現(xiàn)(突然發(fā)生意識(shí)改變、眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào))、顱腦MRI及維生素B1血清濃度和紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性。但維生素B1血清濃度和紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性的測(cè)量受到缺乏特異性和技術(shù)困難的限制，一般無法進(jìn)行。

WE患者要與以下疾病進(jìn)行鑒別：①病毒性腦炎：可以急性起病，出現(xiàn)發(fā)熱、精神癥狀、意識(shí)障礙，腦電圖表現(xiàn)為彌漫性慢波活動(dòng)。WE患者腦脊液檢查基本正常。②顱內(nèi)靜脈(竇)血栓形成：大腦大靜脈血栓形成，可以累及雙側(cè)間腦、中腦、基底節(jié)，出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)障得、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等表現(xiàn)，行頭顱MRV可鑒別診斷。③基底動(dòng)脈尖綜合征：基底動(dòng)脈尖綜合征可以累及中腦、丘腦、小腦上部、顳葉內(nèi)側(cè)和枕葉，臨床可以表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀和意識(shí)障礙，又較快恢復(fù)，可沒有明顯運(yùn)動(dòng)和感覺障礙，基底動(dòng)脈尖綜合征常有瞳孔改變，且不累及雙側(cè)頂葉皮質(zhì)。WE幾乎不累及顳、枕葉，結(jié)合其臨床癥狀及累及部位不難鑒別[33]。④腦橋中央髓鞘溶解癥：腦橋中央髓鞘溶解癥可以累及腦橋以外，如小腦、丘腦、丘腦下部、皮質(zhì)下白質(zhì)，有時(shí)腦橋可未發(fā)現(xiàn)病灶，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、精神癥狀及意識(shí)障礙等臨床表現(xiàn)。而水電解質(zhì)紊亂(尤其是低鈉血癥糾正過快)、慢性酒精中毒均可以是腦橋中央髓鞘溶解癥的病因，但腦橋中央髓鞘溶解癥MR多在發(fā)病后1～2周才顯示病灶，腦橋病灶主要在腦橋基底部，沒有大腦皮質(zhì)受累病灶。與WE影像學(xué)表現(xiàn)不同。⑤雙側(cè)中線身旁丘腦梗死綜合征：常見于心源性栓子脫落造成的旁正中動(dòng)脈管腔閉塞，臨床上表現(xiàn)為意識(shí)障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和丘腦性失語。MRI表現(xiàn)雙側(cè)中線旁丘腦及中腦對(duì)稱性蝶形或心形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)、FLAIR和DWI高信號(hào)[34]。其病灶范圍較WE相比更局限，信號(hào)改變更明顯。還須與肝(腦)豆?fàn)詈俗冃?、橄欖橋腦小腦萎縮、遲發(fā)性胰性腦病、腦膜炎和腦炎、腦腫瘤、中毒性攝入和甲硝唑誘發(fā)的腦病等鑒別[24,35-36]。

6 治療及預(yù)后

WE是一種急性或亞急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病,可導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)功能缺失甚至危及生命。一旦懷疑患者為WE，應(yīng)立即給予足量維生素B1治療，無須等待實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果[19]。但僅有一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)維生素B1治療WE的效果進(jìn)行了評(píng)估[37]。目前EFNS給出了推薦意見[2]：①維生素B1可用于治療疑似或明顯的WE；②每天3次給予維生素B1200 mg，最好是靜脈注射而不是肌內(nèi)注射；③應(yīng)在任何碳水化合物之前給予維生素B1，并且應(yīng)在維生素B1后立即進(jìn)行正常飲食；④應(yīng)持續(xù)治療，直至癥狀和體征無進(jìn)一步改善。WE的飲酒精患者可能需要更高的每日劑量，建議每日3次500 mg[38-39]。靜脈給予維生素B1后，應(yīng)繼續(xù)予以維生素B1每天100 mg口服[40]。飲酒患者較非飲酒者更經(jīng)常出現(xiàn)鎂缺乏，因此應(yīng)補(bǔ)鎂治療，可以給予35～50 mmol硫酸鎂和1 000 ml 0.9%氯化鈉溶液12～24 h內(nèi)靜脈滴注[41]。8篇中文文獻(xiàn)對(duì)WE的治療有靜脈注射的描述，但沒有描述其不良反應(yīng)。有研究認(rèn)為，WE靜脈輸注維生素B1優(yōu)于肌內(nèi)注射；中文文獻(xiàn)認(rèn)為治療上以早期肌肉注射的最多，并逐漸降階梯為肌肉或口服給藥。靜脈輸注維生素B1注射液屬于超說明書用藥，所以使用前應(yīng)向相關(guān)科室上報(bào)，而且必須權(quán)衡利弊，充分評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，使用過程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，避免不良反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。用前必須做維生素B1皮試，以避免用于對(duì)維生素B1過敏的患者[42]。

此外，可以使用中醫(yī)方法協(xié)助WE的治療。證候?qū)W顯示，該病屬于“痿證”，應(yīng)以“益氣健脾，活血通絡(luò)，醒腦開竅”為原則，采用針、藥、灸及潛陽化痰法結(jié)合治療[19]。

WE的預(yù)后與是否早期診斷及是否及時(shí)足量補(bǔ)充維生素B1密切相關(guān)。若診斷治療及時(shí)，則WE預(yù)后良好。眼征恢復(fù)最快，共濟(jì)失調(diào)改善相對(duì)緩慢，而認(rèn)知功能改善最慢，甚至可能伴隨一生。若治療不及時(shí)，往往進(jìn)展為Wernicke-Korsakoff綜合征，表現(xiàn)為記憶力減退、定向力障礙、幻覺、妄想、虛構(gòu)等[43]。

7 誤診原因及防范措施

臨床上大部分WE臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診，并且該病在腹部手術(shù)患者較為少見。此外，該類患者多是在消化外科住院治療手術(shù)后發(fā)病，相比較而言，臨床醫(yī)師診治經(jīng)驗(yàn)不足，是導(dǎo)致該病誤診的最大原因之一。

在食物中補(bǔ)充維生素B1可能會(huì)延緩WE的發(fā)展[2]。在許多國(guó)家，維生素B1已被添加到食品中。研究表明，這種預(yù)防措施可導(dǎo)致疾病發(fā)生率下降[44]。如果存在引起維生素B1缺乏的危險(xiǎn)因素，在治療疾病的同時(shí)應(yīng)給予適量維生素B1。一旦懷疑WE的可能，立即行MR檢查，有條件的醫(yī)院可行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，同時(shí)盡早補(bǔ)充足量維生素B1。