李東華 王愛華 于晶 孫熙 李睿

【摘要】 目的：探討黃芪桂枝五物湯加減防治卵巢癌化療所致神經(jīng)毒性的效果，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。方法：回顧性分析2017年7月-2019年9月于本院接受化療的83例卵巢癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的不同將其分為觀察組（TP化療方案+甲鈷胺膠囊治療，n=41）和對(duì)照組（TP化療方案+黃芪桂枝五物湯加減治療，n=42）。比較兩組化療期間周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)，并比較兩組化療前后正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）。結(jié)果：化療第3、6個(gè)周期內(nèi)，觀察組的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?；煹?個(gè)周期結(jié)束時(shí)，兩組正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV均低于化療前，但觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：黃芪桂枝五物湯加減能有效防治卵巢癌化療所引發(fā)的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，并可保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌 黃芪桂枝五物湯 化療 神經(jīng)毒性 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

Effects of Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on the Prevention and Treatment of Neurotoxicity and Nerve Conduction Velocity Induced by Chemotherapy in Ovarian Cancer Patients/LI Donghua， WANG Aihua， YU Jing， SUN Xi， LI Rui. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 0-085

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction on preventing and treating neurotoxicity caused by chemotherapy for ovarian cancer， provide the basis for clinical application. Method： The clinical data of 83 patients with ovarian cancer who received chemotherapy in our hospital from July 2017 to September 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into observation group （TP chemotherapy + Mecobalamin Capsules treatment， n=41） and control group （TP chemotherapy + Huangqi Guizhi Wuwu Decoction Modified treatment， n=42）. The levels of peripheral neurotoxic reaction during chemotherapy were compared between the two groups. The motor nerve conduction velocity （MNCV） and sensory nerve conduction velocity （SNCV） of median nerve and peroneal nerve were compared before and after chemotherapy between the two groups. Result： In the third and sixth cycles of chemotherapy， the grade of peripheral neurotoxicity in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At the end of the sixth cycle of chemotherapy， the MNCV and SNCV of median nerve and peroneal nerve in both groups were lower than those before chemotherapy， but the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Modified Huangqi Guizhi Wuwu Decoction can effectively prevent and treat the peripheral neurotoxicity caused by chemotherapy of ovarian cancer， and protect the nerve conduction velocity.

[Key words] Ovarian cancer Huangqi Guizhi Wuwu Decoction Chemotherapy Neurotoxicity Nerve conduction velocity

First-authors address： Jiamusi Tumor Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.020

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，患者病死率較高。目前，TP方案是治療卵巢癌的一線化療方案，而該方案中的順鉑、紫杉醇兩種藥物具有較高的周圍神經(jīng)毒性，會(huì)引發(fā)明顯毒副作用，危害患者的生活質(zhì)量[1-2]。因此，對(duì)TP方案所致神經(jīng)毒性的防治愈發(fā)受到臨床關(guān)注。甲鈷胺是治療周圍神經(jīng)病變的常用藥物，但在抑制化療藥物的神經(jīng)毒性方面具有較大局限性。近年來，有研究顯示中藥在化療所致神經(jīng)毒性的防治中具有較高應(yīng)用價(jià)值[3-4]?；诖?，本研究探討黃芪桂枝五物湯加減防治卵巢癌化療所致神經(jīng)毒性的效果，旨在為臨床應(yīng)用提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年7月-2019年

9月于本院接受化療的83例卵巢癌患者的臨床資料，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為卵巢癌[5];②采用TP方案進(jìn)行化療;③臨床資料完整;④本次化療前未接受過化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤;②既往有周圍神經(jīng)疾病史或合并糖尿病等可引發(fā)周圍神經(jīng)病變的疾病;③合并重要器官功能障礙;④合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)疾病;⑤伴有嚴(yán)重的精神疾病。根據(jù)治療方案的不同將其分為觀察組（TP化療方案+甲鈷胺膠囊治療，n=41）和對(duì)照組（TP化療方案+黃芪桂枝五物湯加減治療，n=42）。本研究經(jīng)由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)

審批。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 采用TP方案化療。化療第1天靜滴紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066442）130～180 mg/m2，滴注時(shí)長(zhǎng)為3 h;第1～3天靜滴順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813）80 mg/m2。21 d為1個(gè)化療周期，共化療6個(gè)周期，期間根據(jù)患者狀況適當(dāng)給予止吐藥、5-羥色胺抑制劑等藥物。在此基礎(chǔ)上，每個(gè)化療周期的第1天給予患者甲鈷胺膠囊（生產(chǎn)廠家：北京春風(fēng)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060828）口服，0.5 mg/次，3次/d，每個(gè)周期內(nèi)連用2周。

1.2.2 觀察組 采用TP方案化療，方法同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上，每個(gè)化療周期的第1天給予患者黃芪桂枝五物湯加減口服，配方為黃芪25 g，白芍12 g，桂枝12 g，大棗6枚，生姜15 g。下肢麻木者，另加牛膝8 g，木瓜10 g，杜仲10 g;上肢麻木者，另加桑枝10 g，姜黃8 g;血虛者，另加熟地10 g，當(dāng)歸15 g;嘔吐者，另加法半夏12 g，陳皮15 g。以清水浸泡約30 min，而后煎煮成150 mL的藥汁，1劑/d，每個(gè)周期內(nèi)連用2周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組化療期間周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)，化療期間詳細(xì)記錄患者皮膚痛覺、觸覺與溫覺等的靈敏度，皮膚的感覺異常（疼痛、麻木、冰涼、燒灼、蟻行感等）程度，腱反射等神經(jīng)系統(tǒng)變化（如跟腱反射減低或消失）的發(fā)生狀況。參考世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）制定的毒性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療所致周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的分級(jí)，0級(jí)：無周圍神經(jīng)毒性反應(yīng);1級(jí)：患者出現(xiàn)輕度的感覺異常，腱反射減低;2級(jí)：中度感覺異常，腱反射大幅減退;3級(jí)：無法耐受的感覺，出現(xiàn)功能障礙;4級(jí)：患者發(fā)生癱瘓[6]。比較兩組化療3、6個(gè)周期內(nèi)的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)。（2）比較兩組化療前后正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV，分別于化療前1 d與化療第6個(gè)周期結(jié)束時(shí)，采用NeuroCare-C型肌電圖與誘發(fā)電位儀（上海諾誠(chéng)電氣）檢測(cè)患者正中神經(jīng)、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity， MNCV）與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity， SNCV）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本

t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組42例，年齡40～68歲，平均（54.02±10.24）歲;病理分型：漿液性腫瘤15例，黏液性腫瘤11例，卵巢子宮內(nèi)膜樣腫瘤9例，透明細(xì)胞腫瘤7例;單側(cè)發(fā)病31例，雙側(cè)發(fā)病11例。觀察組41例，年齡41～68歲，平均（54.62±10.36）歲;病理分型：漿液性腫瘤14例，黏液性腫瘤13例，卵巢子宮內(nèi)膜樣腫瘤8例，透明細(xì)胞腫瘤6例;單側(cè)發(fā)病29例，雙側(cè)發(fā)病12例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組化療期間周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)比較 化療第3、6個(gè)周期內(nèi)，觀察組的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組化療前后正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV比較 化療前，兩組正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;化療第6個(gè)周期結(jié)束時(shí)，兩組正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV均低于化療前，但觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

TP方案為卵巢癌一線化療方案，化療藥物為紫杉醇+順鉑。紫杉醇屬第三代抗腫瘤藥物，可引發(fā)劑量依賴性的周圍神經(jīng)病變[7]。順鉑則為金屬鉑類絡(luò)合物化療藥物，可積聚于背根神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的胞核、核仁等皺縮，積聚的劑量愈多，神經(jīng)毒性也愈為明顯[8]。目前，西醫(yī)抗神經(jīng)毒性藥物治療化療所致周圍神經(jīng)毒性的療效仍有較大局限性。甲鈷胺是治療周圍神經(jīng)病變的常用藥物，但諸多研究顯示化療中應(yīng)用甲鈷胺后，患者的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率仍處于較高水平[9-10]。而近年來，中醫(yī)對(duì)化療所致周圍神經(jīng)病變療效的研究愈發(fā)深入。季漪等[11]的研究報(bào)告指出，當(dāng)歸四逆湯、黃芪桂枝五物湯與桃紅四物湯等中藥方劑的加減均有利于減輕化療引發(fā)的周圍神經(jīng)毒性。沈婕等[12]的研究也顯示，黃芪桂枝五物湯有利于減輕奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性。目前，鮮有報(bào)告提及黃芪桂枝五物湯對(duì)卵巢癌TP方案化療所致周圍神經(jīng)毒性的防治效果，而本研究結(jié)果則顯示：化療第3、6個(gè)周期內(nèi)，觀察組的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)分級(jí)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示黃芪桂枝五物湯能有效防治卵巢癌TP方案化療引發(fā)的周圍神經(jīng)毒性?；煹?個(gè)周期結(jié)束時(shí)，兩組正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的MNCV、SNCV均低于化療前，但觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示黃芪桂枝五物湯能減輕化療導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低癥狀。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，感覺異常、肢體麻木、運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)病變可納入“痹證”的范疇。《丹溪心法》認(rèn)為，手足麻為氣虛所致，手足木則為痰濕血瘀所致;《素問·五臟生成》認(rèn)為，血凝于膚即為痹。由此可見，對(duì)神經(jīng)病變的治療應(yīng)以補(bǔ)氣活血、逐瘀通絡(luò)為主。黃芪桂枝五物湯是張仲景為治“血痹”而創(chuàng)，方中黃芪大補(bǔ)元?dú)?，為君?桂枝助陽(yáng)行痹、溫經(jīng)通脈，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，為臣藥;生姜降逆止嘔化痰，大棗益氣補(bǔ)中、安神養(yǎng)血[13-15]。TP方案化療所致周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要為肢體麻木、感覺異常等，病機(jī)為藥物損害正氣，氣虛則血行不暢、筋脈失養(yǎng)、絡(luò)脈瘀阻，而黃芪桂枝五物湯中諸藥合用，可奏運(yùn)行氣血、疏通經(jīng)絡(luò)之效，最終使皮膚、肌肉得以濡養(yǎng)[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)也顯示，黃芪可抗癌、增強(qiáng)造血功能;桂枝可抗炎、抗凝血;白芍可解痙、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集;生姜可降血脂、抗血小板聚集;大棗可增強(qiáng)肌力、抗疲勞[17-18]。此外，加減方中，牛膝逐瘀通經(jīng)、引血下行，木瓜、杜仲?gòu)?qiáng)筋骨，可治下肢麻木;桑枝通經(jīng)絡(luò)，姜黃破血行氣通經(jīng)，可治上肢麻木;熟地補(bǔ)血滋陰，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，可治血虛;法半夏降逆止嘔，陳皮理氣開胃、燥濕化痰，可治嘔吐[19-20]。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯加減能有效防治卵巢癌化療所引發(fā)的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，并可保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

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（收稿日期：2020-01-17） （本文編輯：姬思雨）