陶廣林 馬善新 廖媚

摘要：神經(jīng)性疼痛是一種慢性疾病，治療較難，是目前臨床上比較棘手的問題。A型肉毒毒素（BTX-A）目前用于治療與疼痛相關(guān)的各種臨床疾病，其作用機制是阻斷神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿遞質(zhì)釋放，指導突觸連接的形成和細化。既往研究已證實BTX-A對突觸小泡融合的抑制作用可以阻斷其它疼痛相關(guān)神經(jīng)傳遞素的釋放。越來越多的證據(jù)表明，BTX-A的鎮(zhèn)痛作用是通過神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞介導的，尤其是小膠質(zhì)細胞的介導作用，可通過減少在小膠質(zhì)細胞中磷酸化的ERK1/2，NF-κB和p38直接與TLR2相互作用來發(fā)揮其抗炎效果。此外，BTX-A可能對星形膠質(zhì)細胞的作用不大，需要通過小膠質(zhì)細胞中的功能性TLR4來完全激活星形膠質(zhì)細胞中TLR2的活性，并強調(diào)這兩種細胞之間相互作用的重要性。本文現(xiàn)對BTX-A對脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的相互作用及神經(jīng)病變的發(fā)展影響進行綜述。

關(guān)鍵詞：肉毒毒素;神經(jīng)性疼痛;小膠質(zhì)細胞;神經(jīng)元;星型膠質(zhì)細胞

中圖分類號：R741? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.009

文章編號：1006-1959（2020）09-0024-06

Study on the Application of Botulinum Toxin A in Neuropathic Pain

TAO Guang-lin1，MA Shan-xin2，LIAO Mei1

（1.Department of Rehabilitation Medicine，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，

Nanning 530021，Guangxi，China;

2.Department of Rehabilitation Medicine，Shenzhen University General Hospital，Shenzhen 518055，Guangdong，China）

Abstract：Neuropathic pain is a chronic disease that is difficult to treat and is currently a clinically difficult issue. Botulinum toxin type A （BTX-A） is currently used to treat various clinical diseases related to pain， and its mechanism of action is to block the release of acetylcholine transmitters at the neuromuscular junction and guide the formation and refinement of synaptic connections. Previous studies have confirmed that the inhibitory effect of BTX-A on synaptic vesicle fusion can block the release of other pain-related neurotransmitters. There is increasing evidence that the analgesic effect of BTX-A is mediated by neurons and glial cells， especially the microglial cells， by reducing phosphorylation in microglia ERK1/2， NF-κB and p38 directly interact with TLR2 to exert their anti-inflammatory effects. In addition， BTX-A may have little effect on astrocytes. It is necessary to fully activate the activity of TLR2 in astrocytes by functional TLR4 in microglia， and emphasize the mutual importance of the role interaction between these two cells. This article now reviews the effects of BTX-A on the interaction between spinal glial cells and the development of neuropathy.

Key words：Botulinum toxin;Neuropathic pain;Microglia;Neurons;Astrocytes

肉毒桿菌毒素（botulinum toxin，BTX）是由肉毒梭菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細菌外毒素，根據(jù)毒 素抗原性的不同將其分為7 種類型（A～G），其中 A 型為常用的醫(yī)用劑型。已有研究表明A型肉毒毒素（BTX-A）因其抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿引起肌肉松弛麻痹的藥理作用，從而廣泛應(yīng)用于神經(jīng)肌肉過度活躍性疾病（neuromuscular hyperactivity disorder，NHD）。近年來隨著研究深入，研究者們發(fā)現(xiàn)BTX-A 在外周神經(jīng)去敏化鎮(zhèn)痛機制，并將其廣泛應(yīng)用至各種慢性疼痛中。最新研究顯示BTX-A能逆向軸突運輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，這可能為 BTXA治療中樞敏化從而緩解慢性疼痛提供理論依據(jù)[1]。本文旨在綜述中樞神經(jīng)性疼痛的發(fā)生機制，探討B(tài)TX-A對中樞神經(jīng)痛的作用機理。

1 BTX-A對神經(jīng)性疼痛的治療作用

神經(jīng)性疼痛大多是由神經(jīng)損傷引起的，其發(fā)生機制涉及大量的病理生理反應(yīng)參與。已有臨床和實驗研究表明[2，3]，神經(jīng)免疫因子能顯著影響疼痛發(fā)展的過程。慢性疼痛發(fā)生和持續(xù)發(fā)展的機制目前尚未完全明確。根據(jù)國際疼痛研究協(xié)會提供的數(shù)據(jù)，有1/5的歐洲人患有各種各樣的慢性疼痛，可能與其的生活方式及缺乏對這些疾病的適當治療有關(guān)。治療神經(jīng)性疼痛是臨床上比較棘手的問題，盡管已有許多藥物及非藥物干預(yù)手段應(yīng)用于臨床，但效果并不理想。常用的藥物包括非甾體類抗炎藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥和阿片類藥物[4]，但過量使用增加了藥物副作用的風險，也降低了止痛效果，且這種療效喪失的機制仍未明了，仍需要尋找更有效的止痛藥物治療。BTX-A是產(chǎn)自肉毒桿菌的7種不同肉毒毒素類型之一，是人體已知的最毒物質(zhì)被廣泛應(yīng)用于臨床，由于其藥效有獨特的作用，其使用率在不斷上升[5]。BTX-A是通過分裂蛋白質(zhì)SNAP-25阻止乙酰膽堿的釋放[6]，不僅能抑制乙酰膽堿的釋放，還能抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的釋放，如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的釋放[7]，其毒素還可以通過感覺纖維阻斷自主傳導系統(tǒng)，減少大部分作用于痛覺感受器的物質(zhì)[8]。因此，在臨床上被應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛的治療。

BTX-A于1989年首次被美國食品和藥物管理局列入藥物清單。1年后，美國神經(jīng)病學學會研究報告指出，應(yīng)用BTX-A在治療眼瞼痙攣、面部痙攣、震顫、多汗癥和皺紋美容等[9]方面療效顯著。自2004年首次提出BTX-A注射治療能緩解人類神經(jīng)性方面的疼痛后，該藥很快成功用于治療多種類型的疼痛，如偏頭痛[10]、頑固性關(guān)節(jié)痛[5]、小纖維神經(jīng)病變導致的疼痛[11]和三叉神經(jīng)痛[12]。目前，BTX-A的用法已經(jīng)擴展到許多醫(yī)學領(lǐng)域，包括泌尿系、胃腸病學和外科領(lǐng)域[13]。在康復(fù)領(lǐng)域則用降低于局部升高的肌張力和改善幻肢復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征[14]。許多學者認為，當廣泛使用止痛藥物治療無效時，使用BTX-A治療則是一種新的治療策略，尤其是對神經(jīng)性疼痛方面的治療[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，BTX-A還能增強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，并在長期治療后能阻止嗎啡藥物對疼痛的耐受性。盡管該藥已廣泛應(yīng)用于臨床，但其作用機制尚未完全清楚，有可能是神經(jīng)膠質(zhì)相互作用在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

2 BTX-A的鎮(zhèn)痛作用機制

外周感覺神經(jīng)元通過上行通路傳遞傷害感受信息，進入脊髓背角，再從脊髓傳遞到以上結(jié)構(gòu)（如腦干、丘腦、軀體感覺皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)）。應(yīng)用人類大腦成像和轉(zhuǎn)基因小鼠的研究表明，神經(jīng)病變在很大程度上與感覺通路內(nèi)的某些物質(zhì)長期塑性變化有關(guān)[17]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)活動是由突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)介導的。在靜息狀態(tài)下，突觸小泡被傳遞到質(zhì)膜上，與膜內(nèi)新合成的蛋白融合后發(fā)生本構(gòu)性胞吐作用[18]。相反，胞外的調(diào)控活動受到鈣信號的嚴格控制，而鈣信號僅存在于鈣濃度正在升高的已激活的神經(jīng)元中。當神經(jīng)末梢動作電位產(chǎn)生時，電壓門控鈣通道打開引起細胞質(zhì)內(nèi)鈣水平的升高，在這一過程中促使囊泡融合的可能性顯著增加[6]。體內(nèi)研究表明[19]，快速調(diào)節(jié)的胞外活動需要一種名為可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE）的超家族成員的蛋白相互作用，SNARE是一種小的細胞質(zhì)外露膜蛋白。在調(diào)控胞吐過程中，相關(guān)的SNARE包括synaptobrevin/VAMP（位于突觸小泡膜上）、syntaxin-1、SNAP-25及或其類似物SNAP-23（位于質(zhì)膜上），創(chuàng)建了一個復(fù)雜的代表融合所需的最小機制。當鈣離子濃度升高時（鈣離子通過電壓門控鈣通道流入），被突觸蛋白檢測到，觸發(fā)突觸小泡融合，導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放。囊泡和誘捕蛋白以形成一個強大的四螺旋束來共同推動融合的進行[20]。因此，在神經(jīng)性疼痛的情況下，SNARE復(fù)合體是神經(jīng)細胞間傷害性傳播的關(guān)鍵步驟。由于神經(jīng)遞質(zhì)通過囊泡調(diào)控的胞外釋放受到抑制，導致突觸神經(jīng)傳導阻滯。

Intiso D等[21]首次描述BTX-A參與疼痛調(diào)節(jié)的機制，研究這種毒素對福爾馬林給藥后引起炎癥性疼痛的影響。BTX-A通過SNAP-25作用，強烈抑制神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽釋放谷氨酸[21]、P物質(zhì)[22]和CGRP[7]。福爾馬林注射致炎后，足部單次皮下注射BTX-A可以減少足部腫脹和對疼痛的過敏反應(yīng)，這種效果可能與前感受因子受到抑制有關(guān)。Ochoa Vargas DC等[23]使用小鼠炎癥疼痛模型證明BTX-A不僅作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。BTX-A的鎮(zhèn)痛作用同時也在其它炎癥性疼痛模型中得到證實[24]，認為關(guān)節(jié)內(nèi)注射BTX-A是治療關(guān)節(jié)炎的一種很有前景的方法。在內(nèi)臟疼痛模型中也研究了BTX-A的作用機制，如在乙酸誘導的大鼠膀胱疼痛模型中靜脈注射BTX-A可引起鎮(zhèn)痛效果[25]。BTX-A在許多神經(jīng)性疼痛的臨床研究中也觀察到類似有益的作用[8，15]，可能與BTX-A通過抑制神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的分泌而減輕神經(jīng)性疼痛有關(guān)。另有研究顯示[16]，在嗎啡長期治療神經(jīng)性疼痛后，聯(lián)合使用BTX-A能提高嗎啡對鎮(zhèn)痛的敏感性。這些數(shù)據(jù)表明BTX-A不僅是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，而且還可以作為多模態(tài)疼痛治療的一個組成部分。

既往研究表明[25]，使用放射性物質(zhì)標記了的BTX-A注射入貓的腓腸肌中，在給藥后24～38 h內(nèi)可在脊柱中檢測到。Caleo M等[26]認為，BTX-A通過逆行轉(zhuǎn)運和跨細胞作用機制，不僅作用于局部注射區(qū)域，還能對偏遠的投射區(qū)域起作用。Marinelli等[27]利用小鼠神經(jīng)病變模型證明BTX-A注射液能從給藥部位轉(zhuǎn)移到坐骨神經(jīng)和脊髓。Intiso D等[21]認為，BTX-A的鎮(zhèn)痛作用與中樞敏化過程的調(diào)節(jié)相關(guān)，而對急性疼痛沒有影響，它的作用機制是抑制周圍神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少周圍神經(jīng)敏化。在此過程中，脊髓傳導輸入受到抑制，中樞敏化減少，間接提示其在此過程中的陣痛作用。然而，亦有學者[26]認為BTX-A通過抑制背角小膠質(zhì)細胞活化后，來進一步抑制脊髓背角的中樞敏化，抑制神經(jīng)細胞間的信號傳遞，從而減輕外周炎癥或神經(jīng)損傷所引起的痛覺超敏和觸誘發(fā)痛。外周神經(jīng)注射BTX-A有可能獲得進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通路，并直接抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放進入腦后角神經(jīng)元。有研究者認為足底注射BTX-A不僅緩解了神經(jīng)性疼痛，還恢復(fù)了神經(jīng)損傷后導致的神經(jīng)免疫平衡的紊亂[15]。 BTX-A除了改變神經(jīng)元的功能外，還能影響脊髓小膠質(zhì)細胞的功能，然而，它以直接還是以間接的方式進行調(diào)節(jié)尚不清楚。Piotrowska A等[28]的最新體外研究揭示了BTX-A的鎮(zhèn)痛作用，不僅抑制了神經(jīng)元的敏化，還可能抑制了小膠質(zhì)細胞的敏化，從而雙重抑制中樞敏化，持久地緩解神經(jīng)病理性疼痛。

3 神經(jīng)膠質(zhì)細胞在BTX-A誘導鎮(zhèn)痛中的作用

BTX-A能同時影響神經(jīng)元細胞中的SNAP-25和-23;然而，最近有學者提出BTX-A也能分裂星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中的SNAP物質(zhì)[29]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，膠質(zhì)細胞似乎在神經(jīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用[2]。神經(jīng)膠質(zhì)細胞主要有兩種類型：大膠質(zhì)細胞（包括星形神經(jīng)膠質(zhì)，少突膠質(zhì)細胞和放射狀細胞，貝格曼細胞和Müller細胞）和小膠質(zhì)細胞。在生理條件下，大膠質(zhì)細胞占細胞的70%，小膠質(zhì)細胞僅占細胞[3]的5%～20%。神經(jīng)膠質(zhì)細胞是神經(jīng)組織的重要組成部分，在多方面的合成、釋放和吸收中起著至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)病變進展中的作用是眾所周知的。然而，其它大膠質(zhì)細胞（少突膠質(zhì)細胞和放射狀細胞）的作用尚不明確。基于神經(jīng)元中存在受體、離子通道、轉(zhuǎn)運體和胞內(nèi)信號的級聯(lián)，因此在神經(jīng)性疼痛下，激活的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞在突觸傳遞中發(fā)揮作用[30]。神經(jīng)膠質(zhì)細胞還能通過縫隙連接[31]和突觸[32]與鄰近神經(jīng)元起作用。

星形膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細胞群體，通過調(diào)節(jié)突觸間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)、離子和蛋白質(zhì)的濃度，來維持周圍環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在周圍神經(jīng)病變中，小膠質(zhì)細胞激活4 d后，星形膠質(zhì)細胞相繼被激活，并持續(xù)到損傷后12周或更長時間，因此提示星形膠質(zhì)細胞與疼痛的持續(xù)存在有關(guān)[30]。BTX-A對星形膠質(zhì)細胞的直作用響尚不清楚，通過體外細胞培養(yǎng)研究證實，星形膠質(zhì)細胞同時具有mRNA和SNARE（SNAP-25、SNAP-23）的蛋白[28]。上述研究數(shù)據(jù)與Marinelli S等[27]的研究結(jié)果有很好的相關(guān)性，認為通過清除c端上的9個氨基酸殘基，特異性地裂解固定在細胞膜上的25 kDa突觸體相關(guān)蛋白（SNAP-25）。這種分裂導致非功能性SNARE復(fù)合體的形成，從而阻斷突觸傳遞并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，且BTX-A不影響促傷害因子（IL-1β、IL-6、IL-18和NOS2）或抗傷害因子（IL-1RA、IL-10和IL-18BP）在脂多糖刺激的星形膠質(zhì)細胞中的培養(yǎng)[28]。BTX-A不影響MAPK、p38和ERK1/2的激活或NF-κB通路在脂多糖處理的原發(fā)性星形膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)。此外，BTX-A可能對星形膠質(zhì)細胞只有輕微的直接影響。

另有研究顯示[16]，BTX-A的分子作用機制與小膠質(zhì)細胞相關(guān)。小膠質(zhì)細胞是高度動態(tài)的免疫細胞，負責維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[33]，能在神經(jīng)性疼痛下動態(tài)調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，是第一個在周圍神經(jīng)損傷后被脊髓激活的細胞類型[34]，并且持續(xù)活躍數(shù)周[33]。有研究證明[21]，小膠質(zhì)細胞活化的抑制劑（如二甲胺四環(huán)素、丙戊茶堿和戊羥乙基乙酰胺）可能在很大程度上限制神經(jīng)性疼痛的發(fā)展，其作用機理是由于小膠質(zhì)細胞活化減少，從而抑制大量細胞因子的分泌[35]。Hatch MN等[4]和Ondo WG等[6]研究表明，在神經(jīng)損傷后給予BTX-A一次性足底內(nèi)給藥，可以減少神經(jīng)病變大鼠的疼痛，同時減少脊髓小膠質(zhì)細胞的激活。同時，BTX-A除了對神經(jīng)元功能有影響外，還能影響小膠質(zhì)細胞的活化;因此，這些非神經(jīng)元細胞參與的BTX-A作用也應(yīng)予以考慮。雖然體內(nèi)研究表明BTX-A能影響小鼠神經(jīng)性疼痛模型中小膠質(zhì)細胞的激活[18，36]，但尚不清楚這是直接還是間接發(fā)生的。Hepp R等[29]研究表明，在小膠質(zhì)細胞中，SNAP-25被SNAP-23取代，SNAP-23在結(jié)構(gòu)和功能上類似于SNAP-25，并與多個突觸結(jié)合蛋白緊密結(jié)合，它是普通膜融合機高親和受體的重要組成部分，是輸液囊對接融合的重要調(diào)節(jié)劑。Piotrowska A等[28]的體外細胞培養(yǎng)研究證實，在小膠質(zhì)細胞中SNAP-23（而不是SNAP-25）同時存在mRNA和蛋白。因此，在BTX-A對小膠質(zhì)細胞的影響中，是SNAP-23起了重要作用。

研究表明[15]，BTX-A注射液可以促使坐骨神經(jīng)損傷后的神經(jīng)免疫變化。BTX-A能防止LPS誘導的前傷害因子（IL-1、IL-18和NOS2）通過細胞內(nèi)途徑激活并增加小膠質(zhì)細胞TLR2及其轉(zhuǎn)導蛋白MyD88的表達。這些研究結(jié)果類似于BTX-A通過阻斷ERK和p38的激活，從而抑制RAW264.7巨噬細胞中LPS 上調(diào)NO的生成[37]。

MAPK家族成員（即p38和ERK1/2）的抑制作用導致動物模型中神經(jīng)病變發(fā)生率降低、前傷害感受因子下調(diào)及阿片類藥物的效率提高[38]。Piotrowska A等[39]研究表明，BTX-A降低了小膠質(zhì)細胞中LPS誘導的p38和ERK1/2的活化。此外，NF-κB在傷害感受和小膠質(zhì)細胞的激活途徑中起重要的作用。Jurga AM等[40]的研究顯示，BTX-A可降低經(jīng)過LPS處理過的小膠質(zhì)細胞中的NF-κB的磷酸化。研究表明小白菊內(nèi)酯是NF-κB強有力的抑制劑，可減少神經(jīng)性疼痛的癥狀。此外，它會加強嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和降低由小膠質(zhì)細胞（如IL-1β、IL-18和NOS2）產(chǎn)生的前傷害因子的水平[38]。

在眾多小膠質(zhì)細胞表達的受體中，TLR受體家族（尤其是2亞型和4亞型）是小膠質(zhì)細胞激活和神經(jīng)損傷之間可能存在的聯(lián)系，說明了這些細胞在神經(jīng)病變發(fā)展中的重要作用[40]。TLR是一類重要的病原識別受體，激活這些受體可啟動直接抗菌路徑及表達共刺激因素，并通過NF-κB釋放細胞因子或MAPK信號通路。TLR家族不僅能識別病原相關(guān)分子模式（PAMPs），還能識別危險分子相關(guān)分子模式（DAMPs），這是神經(jīng)損傷的產(chǎn)物[41]。研究顯示[40]，TLR2或TLR4誘導小鼠神經(jīng)損傷后促使小膠質(zhì)細胞活化減少，從而導致神經(jīng)性疼痛的癥狀減少。BTX-A可以通過TLR2感知，但不能通過TLR4感知[37]。同時BTX-A還能提高經(jīng)過LPS刺激后小膠質(zhì)細胞中TLR2的水平。已有研究證明TLR4的激活是通過適配器蛋白二聚體（MyD88或TRIF）介導的，但TLR2的激活僅通過MyD88介導[42]。在小膠質(zhì)細胞中，BTX-A通過LPS防止MyD88水平的下調(diào)[28]。最近，有學者提出TLR信號與SNARE蛋白之間的相互作用，Nair-Gupta P等[43]研究表明myd88依賴性TLR信號參與樹突狀細胞吞噬體上SNAP-23的磷酸化，磷酸化的SNAP-23蛋白穩(wěn)定SNARE復(fù)合物，導致與內(nèi)體循環(huán)室融合，最終形成交叉表達。小膠質(zhì)細胞是天生的免疫細胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負責早期控制感染和招募適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞以清除病原體[44]。因此，小膠質(zhì)細胞TLR/ MyD88/NF-κB的級聯(lián)導致SNAP-23的減少。最近研究表明[45]，與星形膠質(zhì)細胞相比，小膠質(zhì)細胞的特點是通過提高LPS的反應(yīng)來增加TLR物質(zhì)的表達。此外，還發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞對TLR2激動劑的反應(yīng)完全依賴于小膠質(zhì)細胞中功能性TLR4的存在。LPS激活了的TLR4可以誘導TLR2的合成[46]。Piotrowska A等[28]在LPS刺激的星形膠質(zhì)細胞中進行BTX-A治療后，除了觀察到有SNAP-23和SNAP-25表達的現(xiàn)象外，其余均無表達。總之，BTX-A發(fā)揮其抗炎作用是通過抑制信號通路（如NF-κB p38和ERK1/2）激活小膠質(zhì)細胞，且可直接與TLR2相互作用，因此，TLR2是BTX-A的另一個重要分子靶點?；谀壳暗难芯考僭O(shè)星形膠質(zhì)細胞中TLR2的充分激活需要小膠質(zhì)細胞中功能性TLR4的存在，強調(diào)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中那些細胞類型之間的重要交叉。

4總結(jié)

BTX-A在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用有待進一步研究，以便于了解神經(jīng)性疼痛的病理生理學。BTX-除了對神經(jīng)元的功能有影響外，還能影響小膠質(zhì)細胞的激活;因此，這些非神經(jīng)元細胞參與BTX-A的作用機制也應(yīng)被視其為鎮(zhèn)痛作用的重要組成部分，但BTX-A可能只對星形膠質(zhì)細胞有輕微的影響。因此，在神經(jīng)性疼痛的背景下，BTX-A是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)相互作用的一個強大的調(diào)制器。對于應(yīng)用BTX-A治療神經(jīng)性疼痛的更多研究是有必要的，因為對于使用其它止痛藥物沒有積極反應(yīng)的病人來說，它可能是一個有吸引力的選擇。

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收稿日期：2020-02-19;修回日期：2020-03-03

編輯/肖婷婷

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（編號：Z20190845）

作者簡介：陶廣林（1978.11-），男，廣西玉林人，本科，主管技師，主要從事肌肉骨骼及神經(jīng)康復(fù)工作

通訊作者：馬善新（1986.5-），男，廣西南寧人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肌肉骨骼及神經(jīng)康復(fù)工作