馬麟麟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100050）

脂代謝異常是器官移植術(shù)后患者的常見并發(fā)證。隨著移植受者長期生存率的顯著提高和受者年齡的不斷增加，動脈粥樣硬化性心血管疾 ?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）已經(jīng)成為移植器官衰竭和受者死亡的主要原因［1］。我國普通人群中血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是冠心病和缺血性腦卒中發(fā)病的獨立危險因素之一［2-3］。ASCVD 諸多危險因素中，脂代謝異常是最重要最直接的因素。我國成年人的發(fā)病率和病死率正在逐年上升［4-5］，已經(jīng)成為疾病死亡的首要原因。

目前研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常在腎移植后的患病率高達80%［6］。肝移植患者的血脂異常發(fā)病率高達40%～66%［7］，多數(shù)患者存在不同程度的代謝障礙。心臟移植后的脂代謝異常主要表現(xiàn)為TC、LDL-C和甘油三酯（triglyceride，TG）均升高，其導(dǎo)致的心臟移植血管病變（cardiac allograft vasculopathy， CAV）是心臟移植術(shù)后3 ～5 年的主要死亡原因［8］。脂代謝異常引起ASCVD 也是移植腎功能喪失和受者死亡的首要原因［9-10］。

中華醫(yī)學(xué)會頒布了《中國器官移植臨床診療指南（2017 版）》［11］，2019 年初又制定了《中國實體器官移植受者血脂管理規(guī)范（2019 版）》［12］， 根據(jù)器官移植患者的特點，講述并制定了器官移植患者血脂異常的治療策略。

1 器官移植術(shù)后脂代謝異常的監(jiān)測和評估

1.1 血脂的監(jiān)測頻率和內(nèi)容：患者在術(shù)前應(yīng)檢測血脂水平并詳細記錄備案，同時全面了解病史和聯(lián)合用藥情況，用于術(shù)后比較和排查病因。移植術(shù)后3 個月內(nèi)脂代謝異常即可發(fā)生，術(shù)后6 ～9 個月達到發(fā)病高峰。因此，脂代謝異常的監(jiān)測應(yīng)從圍術(shù)期開始。術(shù)后前6 個月應(yīng)每月復(fù)查。術(shù)后6 ～12 個月應(yīng)根據(jù)脂代謝異常程度和治療情況每1 ～3 個月復(fù)查，同時檢查尿蛋白。術(shù)前有明確家族史和ASCVD 的患者，應(yīng)根據(jù)血脂變化增加檢測頻率。

血脂檢測內(nèi)容應(yīng)包括TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 和LDL-C。脂代謝異常情況嚴重的受者，應(yīng)增加全面的脂蛋白水平分類檢測。

1.2 血脂水平的評估：制定血脂異常治療方案和目標的基礎(chǔ)是依據(jù)危險因素分層和相關(guān)檢測結(jié)果作為評估ASCVD 風(fēng)險的參考指標。由于器官移植人群的特殊性，需要采取比普通人群更嚴格的標準。評估方法根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》［4］和2019 年中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會《器官移植術(shù)后高脂血癥臨床診療規(guī)范》［12］的推薦內(nèi)容中的診斷標準和分層方案。其中LDL-C 可作為降脂治療的目標。TC、TG 和HDL-C 可以作為次級目標。詳見表1。

2 移植術(shù)后血脂代謝異常的治療策略

2.1 非藥物治療：器官移植受者血脂代謝異常的非藥物治療主要內(nèi)容是治療性的改進生活方 式（therapeutic life-style change，TLC），主要內(nèi)容是 飲食控制和改變不良生活方式。TLC 是控制血脂異常的基本措施，已經(jīng)開始藥物治療的受者也應(yīng)同時開展TLC，有助于強化和鞏固藥物治療效果。

TLC 的主要內(nèi)容包括：改變飲食習(xí)慣，減少飽和脂肪酸、膽固醇的攝入，選擇能夠降低LDL-C的食物，如植物甾醇（2 g/d）、可溶性纖維（10 ～ 25 g/d）［4，12-14］。減輕體質(zhì)量，超重或肥胖者減輕體質(zhì)量5%～10%。適當(dāng)增加體力鍛煉，包括中等強度的鍛煉，每日至少消耗836.8 kJ （200 kcal）熱量。戒煙、限鹽以及降低血壓。

器官移植受者的非藥物治療還包括調(diào)整免疫抑制劑方案。如確定脂代謝異常與免疫抑制劑直接相關(guān)，調(diào)脂、降脂藥物治療無效，并且在沒有其他影響脂質(zhì)異常因素（如腎病綜合征等）存在、不影響移植器官功能穩(wěn)定的前提下可以考慮免疫抑制劑的減量或轉(zhuǎn)換，如因環(huán)孢素對脂蛋白的作用［15］，可將其更換為他克莫司，或采用聯(lián)合霉酚 酸（mycophenolate acid，MPA）類藥物的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）減量方 案，考慮減少或撤除激素。脂代謝紊亂比較嚴重的情況下，必須謹慎使用雷帕霉素靶蛋白抑制 劑（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）。

危險等級 標準TLC 開始 藥物治療開始 治療目標值低危10 年危險性＜5%TC ＜ 6.22 LDL-C ＜ 4.41中危10 年危險性5%～10%TC ≥ 5.18 LDL-C ≥ 3.37 TC ≥ 6.22 LDL-C ≥ 4.41 TC ≥ 6.99 LDL-C ≥ 4.92 TC ＜ 5.18 LDL-C ＜ 3.37高危 冠心病等危險因素，或10 年危險性10%～15%TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.59 TC ≥ 6.22 LDL-C ≥ 4.41 TC ＜ 4.14 LDL-C ＜ 2.59極高危 急性冠狀動脈綜合征或缺血性心血管病合并糖尿病TC ≥ 3.11 LDL-C ≥ 2.07 TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.59 TC ≥ 4.14 LDL-C ≥ 2.07 TC ＜ 3.11 LDL-C ＜ 2.07

2.2 藥物治療：非藥物治療不能達到目的時應(yīng)開始調(diào)脂藥物治療。器官移植人群的調(diào)節(jié)血脂藥與普通人群一樣，通常分為5 類：他汀類、貝特類、煙酸 類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑。他汀類調(diào)脂藥在器官移植患者中有療效切實、耐受性良好的特點，作為首選藥物治療血脂異常已經(jīng)有明確的臨床證據(jù)，中國、歐洲和美國指南中均已進行明確推薦。臨床實踐證明早期使用他汀類藥物有助于降低移植后高脂血癥，減少ASCVD 的發(fā)病風(fēng)險。他汀類藥物可分為強效、中效和弱效3 類（表2）。

安全性應(yīng)該是器官移植患者使用調(diào)脂藥物的首選條件，已不再強調(diào)設(shè)定特定的降脂治療目標。2013 年美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南［13］總結(jié)了4 類能從他汀類藥物治療中獲益的人群，包括：① 明確心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）病史者；② LDL-C ≥4.94 mmol/L（190 mg/dl）；③ 年 齡40 ～75 歲合并糖尿病；④ 年齡40 ～75 歲，10 年 CVD 風(fēng)險≥7.5%（發(fā)病風(fēng)險可通過ACC/AHA 網(wǎng)站在線計算）。其他藥物總體安全性不如他汀類藥物，或者缺乏相應(yīng)的證據(jù)支持其取代他汀類的治療地位，僅在患者無法耐受他汀類藥物時考慮使用。在普通人群中聯(lián)合使用依折麥布等減少腸道膽固醇吸收的藥物能進一步降低ASCVD 的風(fēng)險，但在器官移植患者中的效果和安全性仍缺乏證據(jù)支持。

效度 藥物 劑量（mg）強效a阿托伐他汀40 ～80瑞舒伐他汀20 ～40中效b阿托伐他汀10 ～20瑞舒伐他汀5 ～10辛伐他汀20 ～40普伐他汀40 ～80洛伐他汀40氟伐他汀80 或40，每日2 次匹伐他汀 2 ～4弱效c辛伐他汀 10普伐他汀10 ～20洛伐他汀20氟伐他汀20 ～40匹伐他汀 1

因此，器官移植術(shù)后的脂代謝異常藥物治療應(yīng)首選他汀類藥物。由于他汀類藥物中除普伐他汀和氟伐他汀不經(jīng)該途徑代謝外，其他藥物主要通過CYP3A4 和CYP2C9 途徑代謝，應(yīng)注意與免疫抑制劑的相互作用。聯(lián)合使用通過相同途徑代謝的其他藥物時，需密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)。如非必要，應(yīng)避免此類藥物的聯(lián)合使用（表3）［4］。

不提倡器官移植患者常規(guī)聯(lián)合使用調(diào)節(jié)血脂藥。當(dāng)患者不能使用他汀類藥物時，或者血脂水平顯著升高、ASCVD 高危的患者，他汀類藥物治療效果不佳時，可考慮換用或者聯(lián)合使用依折麥布、貝特類或煙酸類藥物。非諾貝特可在使用環(huán)孢素的患者中出現(xiàn)腎毒性。膽汁酸螯合劑（消膽胺、考來替泊、考來維侖）可降低血漿霉酚酸酯的濃度達35%，應(yīng)盡量避免使用。其他種類的調(diào)脂藥與他汀類合用時可能加重肌病的副作用，應(yīng)謹慎使用。

代謝途徑 他汀類藥物 誘導(dǎo)劑（降低血藥濃度） 抑制劑（升高血藥濃度）經(jīng)CYP3A4 途徑代謝 阿托伐他汀、辛伐他汀、 洛伐他汀、瑞舒伐他汀環(huán)孢素、他克莫司、三唑類抗真菌藥、 大環(huán)內(nèi)酯類、三環(huán)類抗抑郁藥、奈法唑酮、 文拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、硫氮唑酮 維拉帕米、胺碘酮、咪達唑侖、糖皮質(zhì)激素 他莫昔芬、蛋白酶抑制劑、西柚汁經(jīng)CYP2C9 途徑代謝 氟伐他汀、瑞舒伐他汀、 匹伐他?。O少部分）苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、 利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、 金絲桃、卡馬西平、曲格列酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、 曲格列酮三唑類抗真菌藥、磺胺苯吡唑

器官移植患者開始脂代謝異常治療前后應(yīng)常規(guī)檢查肝酶并在規(guī)律隨訪中堅持這項檢測。若肝酶＞3 倍正常上限，應(yīng)減少他汀類藥物量。并檢測肝功能，必要時給予適當(dāng)治療或請消化科會診。針對肌肉不良反應(yīng)，治療前還應(yīng)檢查肌酸激酶（creatine kinase，CK），如果出現(xiàn)肌病癥狀則需要復(fù)查。 若停用某種他汀藥物后肌病消退，可謹慎試用其他的他汀類藥物，如：氟伐他汀或普伐他汀。改變調(diào)脂藥后，應(yīng)重新隨診血脂水平3 個月。如果治療不能達標，可增加他汀類藥物劑至治療劑量，或可耐受的最大劑量。他汀類藥物和CNI 類藥物聯(lián)用時，要警惕嚴重肌病的風(fēng)險，包括發(fā)生橫紋肌溶解癥。聯(lián)合應(yīng)用最大劑量他汀類藥物和環(huán)孢素時風(fēng)險最高，因此，必須謹慎使用高劑量他汀類藥物，特別在與環(huán)孢素合并使用時。與他汀類藥物代謝具有藥物相互作用的主要藥物詳見表3。

3 不同實體器官移植受者血脂代謝異常的治療

3.1 腎移植受者的血脂異常的治療：在腎移植受者中使用他汀類藥物治療有助于減少CVD 風(fēng)險。腎移植受者應(yīng)用他汀類藥物治療時，盡量選用對肝腎功能影響較小或沒有影響的藥物。必要時應(yīng)通過計算受者的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）調(diào)整調(diào)節(jié)血脂藥的劑量，推薦劑量調(diào)整見表4［11］。選用調(diào)節(jié)血脂藥時，必須考慮其與免疫抑制劑以及其他藥物的相互作用和對移植腎功能的影響。表4 中的調(diào)整推薦劑量，也適用于腎臟以外的其他實體器官移植患者，尤其是合并腎功能不全的病例。

3.2 心臟移植受者血脂異常的治療：心臟移植患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用他汀類藥物治療已有明確的證 據(jù)［17］。在一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中，證實了1 ～2 周內(nèi)服用普伐他汀能有效降低膽固醇水平、減少血流動力學(xué)損害、CAV 的發(fā)生率和進展等事件，同時降低病死率［18］。使用先進的血管腔內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）檢查，可以觀察到普伐他汀對CAV 進展的緩解，雖然膽固醇水平的降低與臨床獲益不成比例，后續(xù)的降低病死率和CAV 的效果最長可延續(xù)至術(shù)后10 年［19］。他汀類藥物可能通過降低炎癥介質(zhì)、減少淋巴細胞增生和降低其活性而發(fā)揮作用。在心臟移植受者中他汀類藥物的起始劑量，通常建議要低于一般人群的推薦劑量［17］，這是考慮到CNI 類藥物與他汀類藥物的相互作用以及肌炎風(fēng)險。

藥 物 根據(jù)GFR 調(diào)整〔ml/（min·1.73m2）〕60 ～9015 ～59＜15注意事項阿托伐他汀 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 退出瑞舒伐他汀 不調(diào)整 降低50% 降低50%退出氟伐他汀 未知 未知 未知洛伐他汀 不調(diào)整 降低50% 降低50%普伐他汀 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整辛伐他汀 未知 未知 未知煙酸 不調(diào)整 不調(diào)整 降低50% 34%經(jīng)腎代謝考來替泊 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收考來烯胺 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收考來維侖 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 不吸收苯扎貝特 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr氯貝丁酯 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr環(huán)丙貝特 未知 未知 未知 可能升高Scr菲諾貝特 降低50% 降低25% 避免使用 可能升高Scr吉非貝齊 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整 可能升高Scr依折麥布 不調(diào)整 不調(diào)整 不調(diào)整

3.3 肺臟移植受者血脂異常的治療：與其他實體器官移植一樣，免疫抑制劑也能引起肺移植患者術(shù)后高脂血癥，術(shù)后1 年發(fā)生率為20.5%，而存活 5 年的患者發(fā)生率上升為52.2%［19］。使用他汀類藥物可以有效改善肺移植患者的脂代謝異常。因此，提倡肺移植術(shù)后第一年內(nèi)即對存在高脂血癥的病例開始降脂治療。有報道該類藥物可以預(yù)防閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）而減少肺移植的急性排斥反應(yīng)發(fā)作［20］，他汀 類藥物的抗炎機制可能與改善肺功能和減少病死率有關(guān)［21-22］，但還需要更充分的研究和證據(jù)。肺移植患者與其他實體器官移植患者一樣都需要積極預(yù)防高脂血癥?！镀鞴僖浦彩苷哐芾硪?guī)范》中對肺移植受者的調(diào)脂藥開始劑量和推薦劑量有詳細 介紹。

3.4 肝臟移植受者血脂的管理：肝移植術(shù)后約63%的死亡原因與心血管疾病、腎病、感染和新生腫瘤等相關(guān)，與移植肝功能沒有直接關(guān)系。高脂血癥也是肝移植受者患心血管疾病的重要危險因素之一［23］，術(shù)后第一年高脂血癥的發(fā)生率為40%～ 66%［24］。他汀類藥物的肝臟毒性使治療肝移植術(shù)后高脂血癥更為重要。肝移植術(shù)后LDL-C 目標值為小于2.59 mmol/L（100 mg/dl）。免疫抑制劑與肝移植術(shù)后的高脂血癥關(guān)系密切［25］。肝移植術(shù)前已存在高脂血癥或術(shù)后發(fā)生了高脂血癥的受者，需謹慎使用mTORi。

肝移植患者高脂血癥的治療與其他實體器官移植患者一樣，包括改變生活方式和飲食習(xí)慣，以及藥物治療。對于高脂血癥治療不理想，或確定由免疫抑制劑導(dǎo)致的高脂血癥，應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制方案，如停用mTORi，將環(huán)孢素更換為他克莫司等方案［24］。因他汀類調(diào)節(jié)血脂藥導(dǎo)致的肝損傷占7%～10%［26-27］，作為高膽固醇血癥藥物治療的首選藥，該藥的使用應(yīng)從低劑量開始，根據(jù)血脂變化調(diào)整藥物劑量，必需在用藥前后密切監(jiān)測肝功能變化。發(fā)生肝功能異常時要明確病因，必要時停用調(diào)脂藥。由于他汀類（除普伐他?。┧幬锏母未x酶和CNI 類藥物均為CYP450，監(jiān)測免疫抑制劑血藥濃度，及時調(diào)整免疫抑制劑是非常必要的［28］。依折麥布在肝移植術(shù)后應(yīng)用的安全性尚待進一步證實，暫不推薦此藥［29］。單純高TG 血癥的治療，首選魚油治療，如果效果不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非諾貝特［30］。

肝移植術(shù)后肝功能異常伴高脂血癥的治療需謹慎。對于肝功能正?；颊撸衫^續(xù)應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂藥，而對于肝酶＞正常3 倍的患者，需停用調(diào)脂藥，加用保肝藥。確定肝功能異常病因并嚴密監(jiān)測肝功能指標，再決定是否繼續(xù)使用低劑量他汀類藥物。對于肝酶升高小于正常3 倍的肝移植患者，先觀察肝功能指標，如肝酶繼續(xù)升高，不論何種原因?qū)е赂喂Ξ惓６夹柰Ｓ迷撍帲⒚鞔_肝功能異常原因?qū)ΠY。肝移植受者需要重視代謝病的監(jiān)測，根據(jù)情況及時進行免疫抑制方案調(diào)整，應(yīng)至少每6 個月評價1次，以減少藥物長期毒性，并重視可能繼發(fā)的心血管事件及腎功能損害，即使尚未發(fā)生。肝移植術(shù)后需將血糖、血壓和血脂等代謝指標作為常規(guī)隨訪監(jiān)測的項目［30］。肝移植術(shù)后的降脂藥物劑量，應(yīng)比普通人群降脂藥劑量低，具體藥物推薦劑量見表5。

藥 物 正常人群推薦劑量 肝移植受體推薦劑量阿托伐他10 ～8010 ～40瑞舒伐他汀 5 ～40 5 ～20洛伐他汀40 ～80 20 ～40辛伐他汀20 ～40 20 ～40普伐他汀40 ～80 20 ～40氟伐他汀80 40

4 移植術(shù)后血脂代謝異常的預(yù)防策略

一般性預(yù)防包括建立健康生活方式和處理其他心血管病的危險因素等，其目的在于降低并發(fā)心、腦血管疾病和腎功能不全的風(fēng)險。高脂血癥的一級預(yù)防一般開始于術(shù)后3 個月。對于合并有冠狀動脈疾病或動脈粥樣硬化的患者，應(yīng)該在術(shù)后生命體征穩(wěn)定即著手高膽固醇血癥二級預(yù)防［4］。

定期監(jiān)測血脂水平，評估血脂代謝狀態(tài)和危險分層是預(yù)防策略的重要內(nèi)容。對于沒有脂代謝異常的受者，仍要積極進行預(yù)防知識宣教，包括指導(dǎo)飲食、 運動、改變不良生活方式和嗜好。要求受者戒煙、限制飲酒量、計算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）并要求控制體質(zhì)量，建議受者堅持以治療為目的TLC，改掉不良生活方式。對已經(jīng)開始調(diào)節(jié)血脂治療并有效的受者，堅持TLC 是預(yù)防病情反復(fù)和加重的有效措施。

5 小 結(jié)

隨著器官移植患者群體的不斷擴大，隨之而來的并發(fā)癥也逐漸增多。血脂異常及其相關(guān)的動脈粥樣硬化性疾病在很長一段時間內(nèi)仍將是移植受者管理的重要內(nèi)容。目前大多數(shù)基于普通人群血脂治療的大型研究很少納入移植受者。因此，對移植群體中血脂的合理治療目標、藥物的聯(lián)合使用、新型藥物的影響等問題，尚需進一步開展針對實體器官移植患者的大樣本、多中心的臨床研究。