沈國杰，劉嘉林，屠振華（.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院外科監(jiān)護(hù)室，浙江 杭州 30003；. 深圳市第三人民醫(yī)院普外科，廣東 深圳 58；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院人體器官捐獻(xiàn)與移植協(xié)調(diào)辦公室，浙江 杭州 30003；4. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科肝移植中心，浙江 杭州 30003）

慢性乙型肝炎是全球肝病的最重要原因之一，中國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行區(qū)，大約8 600 萬人是慢性乙肝表面抗原 （hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶者［1］。未經(jīng) 治療的慢性乙肝患者肝硬化的5 年累積發(fā)生率為8%～20%，估計(jì)每年有超過50 萬人死于肝細(xì)胞癌和肝功能失代償?shù)牟l(fā)癥［2-3］。自1963 年Thomas Starzl 首次進(jìn)行肝移植手術(shù)以來，肝移植取得了重大進(jìn)展，其1 年存活率超過80%，已成為治療終末期肝病的最佳選擇［4-5］。然而，等待肝移植的患者數(shù)量與可用捐贈(zèng)者數(shù)量之間存在很大差異，有限的器官不能滿足中國患者的肝移植需求。為了減輕移植器官短缺，目前的移植策略可以使用邊緣供肝來增加肝移植的數(shù)量，本文就乙肝病毒陽性供肝的規(guī)范化臨床應(yīng)用作一綜述。

1 邊緣供肝

邊緣供肝指具有功能受損風(fēng)險(xiǎn)，或有傳播感染和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的供肝［6-7］。對(duì)于許多病情嚴(yán)重需要緊急肝移植的患者，邊緣供肝可能提供治愈的機(jī)會(huì)。HBV 陽性的供肝是邊緣供肝的重要來源，目前研究較多的是HBsAg 陽性和乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性的供肝。

1.1 HBsAg 陽性供肝：HBsAg 陽性的供肝移植后通常導(dǎo)致難治性HBV 再感染，很快引起移植物早期功能衰竭，在以前被認(rèn)為是絕對(duì)禁忌證［8-9］。1994 年報(bào)道了1 例接受HBsAg 陽性供肝移植的受者，盡管術(shù)后出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)，但受者在移植后兩年仍然存活。Saidi 等［10］回顧性分析了美國肝移植的數(shù)據(jù)，92 例HBsAg 陽性供肝受者與HBsAg 陰性供肝受者之間患者的生存率相似，HBsAg 陽性供肝移植可能更適合用于終末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）標(biāo)準(zhǔn)以外的情況。美國和加拿大移植協(xié)會(huì)公布的指南指出，在充分抗病毒預(yù)防及知情同意的情況下，可以考慮在乙肝高流行地區(qū)使用HBsAg 陽性的器官緩解器官 短缺［11］。

意大利的一項(xiàng)研究回顧性分析了1 408 例肝移植的受者，其中28 例接受了HBsAg 陽性的供肝，通過積極的抗病毒治療，移植物和受者的1 年、 3 年和5 年的生存率分別達(dá)到了85.7%、82.1%和78.4%［12］。雖然HBsAg 陽性供肝術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)率幾乎為100%，肝移植后的免疫抑制及抗病毒方案也不盡相同，但是受者移植術(shù)后的肝功能、 生存率并未受到明顯的影響［13］。因此，HBsAg 陽性供肝應(yīng)該首先分配給HBsAg 陽性受者，然后給那些HBsAg 陰性但是HBsAb 陽性的受者，最后再選擇那些需要緊急肝移植而未感染過HBV 的受 者［14-15］。并且所有HbsAg 陽性供肝的受者都需要在移植后接種乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和核苷類似物聯(lián)合預(yù)防HBV 復(fù)發(fā)。移植后第一年每3 個(gè)月檢測(cè)一次HBsAg 和HBV DNA，然后每3 ～6 個(gè)月檢測(cè)一次［16］。

1.2 HBcAb 陽性供肝：HBcAb 是由乙型肝炎核心抗原刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，血清HBcAb 陽性指患者既往感染過HBV 或者病毒潛伏在肝臟中。雖然HBcAb 陽性供肝擴(kuò)大了移植庫，但在免疫抑制的情況下肝移植受者可發(fā)生HBV 再激活，具有傳播HBV 的潛在風(fēng)險(xiǎn)［17］。早期的研究表明，未接受抗病毒預(yù)防的HBcAb 陽性供肝受者再發(fā)HBV 感染的風(fēng)險(xiǎn)受移植前的血清學(xué)狀態(tài)影響，移植前血清HBsAb 陽性且HBcAb 陽性接受HBcAb 陽性供肝移植后沒有發(fā)現(xiàn)HBV 再感染的病例，HBsAb 陰性且HBcAb 陽性的受者HBV 再感染的平均發(fā)生率約為12%，HBsAb 陽性且HBcAb陰性的受者再感染的平均發(fā)生率約21.4%，HBsAb陰性且HBcAb 陰性的受者再感染的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)76%。移植前HBsAg 陰性的受者接受HBcAb 陽性供肝乙肝的復(fù)發(fā)率也高達(dá)38%～100%，這可能是因?yàn)镠BV DNA 在HBV 感染血清學(xué)恢復(fù)后以低復(fù)制或非復(fù)制形式存在于血清和肝臟中，從而存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此限制了HBcAb 陽性移植物在HBsAg 陰性患者的進(jìn)一步使用［18-20］。

在過去的10 年中，病毒性肝炎治療的改進(jìn)已經(jīng)在肝移植的適應(yīng)證中產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的變化，大多數(shù)移植中心使用HBV 特異性抗病毒治療，可有效預(yù)防HBV 的再感染。HBsAg 陰性受者接受HBcAb陽性供肝移植后，采用拉米夫定單藥治療可以使HBV 累積復(fù)發(fā)率降低至0%～16%［21］。四川大學(xué)華西醫(yī)院回顧性分析了2005 年至2016 年在中國人群中接受肝移植的1 071 例受者，其中230 例移植了HBcAb 陽性供肝，術(shù)前給予適當(dāng)?shù)目共《绢A(yù)防，術(shù)后HBV 累積復(fù)發(fā)率為13.23%，并且與HBcAb陰性肝移植受者相比，兩組受者的1 年、3 年和 5 年生存率無明顯差異［22］。

目前使用HBcAb 陽性供肝的情況越來越多，許多中心采用大劑量HBIG 和拉米夫定聯(lián)合用藥，這一方案有效地降低了肝移植術(shù)后HBV 的復(fù)發(fā) 率［21-23］。然而，考慮到靜脈注射HBIG 高昂的費(fèi)用和使用的不便，現(xiàn)在越來越傾向于使用低劑量的HBIG 聯(lián)合拉米夫定或者拉米夫定聯(lián)合其他強(qiáng)效的抗病毒藥物預(yù)防HBV 復(fù)發(fā)，同樣也取得了非常好的效果［24-25］。

綜上，鑒于HBV 的低復(fù)發(fā)率，HBcAb 陽性的供肝用于HBsAb 陽性且HBcAb 陽性的受者相對(duì)比較安全，這些受者可能不需要進(jìn)行抗病毒預(yù)防， 而HBsAg 陰性的受者則應(yīng)該進(jìn)行抗病毒或HBIG預(yù)防［26］。所以HBcAb 陽性的供肝應(yīng)首先分配給HBsAb 陽性且HBcAb 陽性的受者，然后再對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估并取得患者同意后， 考慮為HBsAg 陰性的移植候選人移植HBcAb 陽性的供肝［11］。

2 肝移植術(shù)前抗HBV 治療

抗病毒治療目的是延緩肝硬化、減少肝功能失代償并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至能挽救部分患者免于肝移植，并降低肝移植受者HBV 再感染的風(fēng)險(xiǎn)［27］。以干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案可能會(huì)增加細(xì)菌感染和肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦使用干擾素治療晚期肝硬化患者［28-29］。目前，有五種口服藥物已被許可用于治療慢性乙型肝炎：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋。

拉米夫定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的口服藥物，由于成本低廉，療效穩(wěn)定，是全世界使用最廣泛的核苷類抗病毒藥物［29］。然而， 拉米夫定單藥治療可以誘導(dǎo)酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）基因突變導(dǎo)致病毒耐藥率逐漸增加（第1 年為15%～25%，第5 年為65%～80%），長期使用耐藥率高，抗病毒效力較 差［30］。鑒于此，拉米夫定不再被推薦作為HBV 肝硬化患者的一線治療［31］。

阿德福韋酯是第二個(gè)被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物。它對(duì)野生型和拉米夫定耐藥的HBV 均有效，可改善HBV 失代償期肝硬化患者的肝功能。但阿德福韋酯與腎臟不良事件有關(guān)，包括腎小球?yàn)V過率下降和近端腎小管功能 障礙［32］。

替比夫定也是一種有效的核苷類似物，與拉米夫定相比，替比夫定對(duì)HBV 有更強(qiáng)大的抑制力，且耐受性良好，對(duì)患者腎功能有明顯的改善作用。但是替比夫定單藥治療也會(huì)誘發(fā)YMDD 基因的突變導(dǎo)致耐藥性增加，與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)需要對(duì)失代償期肝硬化患者進(jìn)行評(píng)估［33］。

恩替卡韋是一種選擇性抗HBV 藥物，對(duì)野生型HBV 具有強(qiáng)效活性。恩替卡韋抗病毒的高效率和極低的耐藥率加上并未觀察到顯著的腎毒性， 使其成為HBV 失代償期肝硬化患者初始治療的一線選擇。恩替卡韋與乳酸性酸中毒之間存在關(guān)聯(lián)，其中一項(xiàng)報(bào)告顯示，16 例失代償期肝硬化患者中有5 例在開始恩替卡韋治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸性酸中毒［34］。

替諾福韋是最新批準(zhǔn)治療的慢性乙型肝炎藥物。雖然它在結(jié)構(gòu)上與阿德福韋酯相似，但它對(duì)野生型和核苷抗性HBV 株的活性更有效。此外， 替諾福韋是拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定耐藥后首選的治療藥物［35］。

總之，恩替卡韋和替諾福韋是安全高效的抗病毒藥物，具有極低的耐藥率（＜1%），因此對(duì)于肝功能失代償期患者，恩替卡韋和替諾福韋是現(xiàn)在一線的治療藥物［36］。

3 HBV 陽性供肝行肝移植術(shù)后HBV 的治療

HBV 的復(fù)發(fā)表現(xiàn)為肝移植受者術(shù)后連續(xù)兩次血清學(xué)檢查出現(xiàn)HBsAg 陽性，其通常伴有復(fù)發(fā)性肝病的生化或臨床表現(xiàn)，是肝硬化和移植后器官功能衰竭的主要原因［37-38］。移植時(shí)病毒 載量高（＞2×104U/ml），乙肝e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性，具有抗病毒藥物耐藥史，因肝細(xì)胞肝癌而行肝移植，肝細(xì)胞肝癌復(fù)發(fā)或化療的受者是肝移植后復(fù)發(fā)性HBV 感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，而低病毒載量、HBeAg 陰性、急性肝功能衰竭、丁型肝炎病毒合并感染的受者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)HBV 的風(fēng)險(xiǎn)較低［26］。對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的受者， 應(yīng)聯(lián)合使用HBIG 和抗病毒藥物預(yù)防肝移植術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)。對(duì)于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的受者，可以考慮使用低劑量HBIG 或高效抗病毒藥物預(yù)防。

對(duì)于HBV 陽性的肝移植受者，無論采取何種治療或預(yù)防方案，都應(yīng)對(duì)所有受者進(jìn)行終身隨訪，術(shù)后每3 ～6 個(gè)月進(jìn)行HBsAg 和HBV DNA 的檢測(cè)。如果出現(xiàn)HBV 復(fù)發(fā)，應(yīng)積極給予抗病毒治療， 目的是控制HBV 的復(fù)制以免引起嚴(yán)重的肝功能異常導(dǎo)致移植物失功［15］。一般而言，移植后HBV 復(fù)發(fā)的治療原則類似于肝移植前的抗病毒治療原則。恩替卡韋和替諾福韋是安全高效的抗病毒藥物， 兩者之間的腎臟并發(fā)癥沒有差異，在HBV 復(fù)發(fā)受者中均可作為首選［39］。

4 小 結(jié)

在過去的20 年中，抗HBV 藥物應(yīng)用的進(jìn)展使肝移植前后肝功能失代償患者的治療得到了很大 改善［37］。所有肝硬化失代償期的患者均應(yīng)接受抗病毒藥物治療，移植前有效的抗HBV 治療通?？梢愿纳聘闻K功能。越來越多的證據(jù)表明，乙肝病毒陽性的供肝可以作為肝移植的器官來源，并且能通過有效預(yù)防控制和治療HBV 再感染。