娜仁其木格 李冬梅 忻榮榮 賈海英 鄭雁紅

1內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，呼和浩特 010010; 2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010010

引起甲狀腺毒癥的病因有兩大類，包括甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和破壞性甲狀腺毒癥[1]。前者是由于甲狀腺自主合成、分泌超生理需要量的甲狀腺激素導(dǎo)致的甲狀腺毒癥，如毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、高功能腺瘤、Graves病等；后者是由于甲狀腺濾泡被炎性反應(yīng)破壞、濾泡內(nèi)儲存的甲狀腺激素短期內(nèi)過量進入循環(huán)引起的甲狀腺毒癥，如亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等。

臨床中甲亢最常見的病因是Graves病，而破壞性甲狀腺炎最常見的病因是自身免疫性甲狀腺炎(AIT)，如橋本甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎、纖維變異型甲狀腺炎、局灶性甲狀腺炎等[1]。Graves病和AIT統(tǒng)稱為自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)[2]。二者經(jīng)典的鑒別方法是131I攝取率。但由于價格昂貴、技術(shù)等原因，131I攝取率的應(yīng)用受到限制，尤其是基層醫(yī)院。隨著甲狀腺自身免疫性抗體檢測技術(shù)的發(fā)展，通過甲狀腺自身抗體鑒別Graves病與破壞性甲狀腺毒癥受到關(guān)注。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)發(fā)布甲亢和其他原因?qū)е录卓旱脑\斷和管理指南(2016版)中指出，采用第三代促甲狀腺激素(TSH)結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)檢測方法，TSH受體抗體(TRAb)診斷Graves病的特異性為99%，敏感性為97%，推薦TRAb作為Graves病的一線篩查方法[3-4]。我國廣泛采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測甲狀腺自身免疫指標，有些學(xué)者認為大于正常參考值上限4倍可診斷Graves病[5]。但低滴度的TRAb是否有鑒別意義，國內(nèi)未見報道。本研究通過低滴度TRAb水平與131I攝取率的相關(guān)性研究，探討低滴度TRAb在原發(fā)性甲狀腺毒癥鑒別診斷中的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年12月至2017年12月于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院門診初診的成人臨床甲狀腺毒癥患者158例，其中男性34例，女性124例，年齡≥18歲。納入標準：FT3、FT4均≥正常參考值上限(FT31.5～4.1 ng/L，F(xiàn)T40.80～1.80 ng/dl)、TSH<正常參考值下限(0.40～5.00 mIU/L)，TRAb<參考值范圍上限4倍(0～7.00 IU/L)。

排除標準：典型的Graves病(伴內(nèi)分泌突眼或TRAb≥參考值范圍上限4倍[5])、甲狀腺自主性高功能腺瘤、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、人絨毛膜促性腺激素(HCG)相關(guān)性甲亢、有典型臨床癥狀的亞急性甲狀腺炎、化膿性甲狀腺炎、放射性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎(婦女生產(chǎn)或流產(chǎn)后1年內(nèi)出現(xiàn)的一過性或永久性甲狀腺功能異?；颊?，行甲狀腺核素顯像進一步明確病因)、服用外源性甲狀腺激素的患者及使用干擾素-α、細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)阻斷抗體、腫瘤疫苗的患者[1]。

根據(jù)131I攝取率將研究對象分為131I攝取率非降低組(98例)和131I攝取率降低組(3 h、6 h、24 h131I攝取率最高不超過25%者為降低[6]，60例)。根據(jù)TRAb值將研究對象分為5組：TRAb<0.20 IU/L組22例；0.20 IU/L≤TRAb<1.75 IU/L組63例；1.75 IU/L≤TRAb<3.50 IU/L組 34例；3.50 IU/L≤TRAb<5.25 IU/L組 14例；5.25 IU/L≤TRAb<7.00 IU/L組25例。

表1 131I攝取率非降低組和31I攝取率降低組基本資料比較[M(P25，P75)，n(%)]

注：TSH：促甲狀腺激素；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；TPOAb：甲狀腺過氧化物酶抗體；TgAb：甲狀腺球蛋白抗體

1.2 研究方法 所有研究對象均行甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、甲狀腺抗體[TRAb、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)]、甲狀腺彩色超聲，超聲提示結(jié)節(jié)者行核素顯像。131I攝取率采用合肥眾成機電科技有限公司生產(chǎn)的核多功能測定儀，規(guī)格為DGY，3 h正常參考值范圍為15%～25%，6 h正常參考值范圍為20%～40%，24 h正常參考值范圍為35%～50%。甲狀腺功能、甲狀腺抗體采用德國西門子VersaCell?X3全自動化學(xué)免疫發(fā)光分析儀檢測，TRAb的正常參考值范圍為0～1.75 IU/L，本實驗室可測得TRAb的最小濃度為0.2 IU/L；TPOAb正常參考值范圍為0～60 IU/ml，可測得的TPOAb最小濃度為28 IU/ml，最大濃度為1 300 IU/ml；TgAb正常參考值范圍為0～60 IU/ml，可測得的TgAb最小濃度為15 IU/ml，最大濃度為500 IU/ml。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進行分析。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)(M)和百分位數(shù)間距(P25，P75)表示，組間差異比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)和率進行描述，多組間差異比較采用行×列卡方檢驗。利用受試者工作特征(ROC)曲線分析TRAb判斷131I攝取率正?；蛏呒皽p少情況的理想閾值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料131I攝取率非降低組和131I攝取率降低組在年齡、TgAb陽性率方面沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，131I攝取率非降低組TSH、FT3、FT4、TRAb、TPOAb陽性率均高于131I攝取率降低組(P均<0.05)，見表1。

2.2 TRAb水平與甲狀腺131I攝取率的相關(guān)性

2.2.1 不同水平TRAb與甲狀腺131I攝取率的關(guān)系 隨著TRAb水平的升高，131I攝取率非降低患者的比例增多，131I攝取率降低患者的比例減少(χ2=56.801，P=0.000)。其中3.50 IU/L≤TRAb<5.25 IU/L組131I攝取率非降低組所占比例最高，為92.9%，TRAb<0.20 IU/L組131I攝取率非降低組所占比例最低，為9.1%，見表2。

TRAb≥0.20 IU/L組，131I攝取率非降低的敏感性為98.0%，特異性為33.3%；TRAb≥1.75 IU/L，131I攝取率非降低的敏感性為67.3%，特異性為88.3%；TRAb≥3.50 IU/L組，131I攝取率非降低的敏感性為35.7%，特異性為93.3%；TRAb≥5.25 IU/L組，131I攝取率非降低的敏感性為19.4%，特異性為95.0%。

表2 不同TRAb(IU/L)水平131I攝取率情況比較[n(%)]

注：TRAb：促甲狀腺激素受體抗體

2.2.2 TRAb滴度與131I攝取率情況的ROC曲線分析 由圖1可見，根據(jù)TRAb滴度判斷131I攝取率正?；蛏咔闆r的最大曲線下面積為0.852。以Youden指數(shù)最大的切點為臨界點，TRAb=1.56 IU/L為界值時，131I攝取率非降低的敏感性為73.5%，特異性為86.7%，95%CI：0.785～0.919，P<0.001。

3 討論

通過本研究，筆者發(fā)現(xiàn)甲狀腺毒癥狀態(tài)下131I攝取率降低組中TRAb最高可達到6.86 IU/L，明顯高于正常參考值范圍，但并不能說明患者131I攝取率升高，切忌盲目給予抗甲狀腺藥物治療。其原因為TRAb包括刺激性TSH受體抗體(TSAb)[7]、阻斷性TSH受體抗體(TBAb)[8]和無功能的TSH受體抗體(TNAb)[9]。其中TSAb可作為Graves病的標志物[7]；阻斷性TSH受體抗體(TBAb)導(dǎo)致甲狀腺功能減退或非典型橋本甲狀腺炎[8]。Evans等[10]研究表明，同一患者可同時存在TSAb與TBAb兩種類型的抗體，疾病的診斷及治療取決于體內(nèi)何種抗體占優(yōu)勢。但目前我國廣泛應(yīng)用于臨床的是傳統(tǒng)的化學(xué)免疫發(fā)光法，不能精準替代TSAb作為診斷Graves病的標志物[11]。基于以上原因，導(dǎo)致131I攝取率降低組中TRAb水平明顯升高，且這種情況在臨床中并不少見。

在臨床排除非自身免疫性甲狀腺毒癥的患者、且無明顯特異性臨床表現(xiàn)的低滴度TRAb的原發(fā)性甲狀腺毒癥患者中，通過131I攝取率證實的破壞性甲狀腺毒癥并非少見，本研究中占38.0%，提示這類甲狀腺毒癥的臨床鑒別診斷極為重要。TRAb與131I攝取率的相關(guān)性顯示，當(dāng)TRAb陽性時(“正常參考”及輕度升高)，臨床診斷Graves病的敏感性達到98.0%。因此，TRAb是臨床排除Graves病的敏感指標，如果TRAb陰性，可基本排除Graves病；但是TRAb陽性診斷甲亢的特異性僅為33.3%，不可作為診斷Graves病的特異性指標。隨著TRAb濃度的升高，診斷Graves病的特異性增加，但敏感性降低。以Youden指數(shù)最大的切點為臨界點，TRAb=1.56 IU/L為界值時，臨床診斷Graves病的敏感性為73.5%，特異性為86.7%，對臨床鑒別診斷有一定的幫助，但缺乏臨床診斷或排除Graves病的理想切點。

綜合本研究結(jié)果可見，當(dāng)TRAb在“正常參考范圍”，診斷Graves病的特異性、敏感性均較低，必須通過131I攝取率鑒別；TRAb繼續(xù)升高，特異性略有增加，達95.0%，但敏感性較低，僅為35.7%，提示如果無條件行131I攝取率檢查，可考慮抗甲狀腺藥物治療。當(dāng)TRAb<3.50 IU/L，必須通過131I攝取率鑒別。