張小改 陳國芳 徐書杭 劉超

南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院內分泌科；國家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點研究室 210028

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種以IgG4+漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為主要病理特征的全身免疫性疾病，幾乎可累及全身所有組織和器官。IgG4相關的內分泌疾病較為罕見，其中甲狀腺是最常受累的器官。然而，IgG4相關性甲狀腺疾病(IgG4-RTD)作為一種新的疾病實體，國內相關流行資料十分有限，以致臨床醫(yī)師及學者對其臨床特征、診斷和治療的認識度較低。因此，本文將對IgG4-RTD臨床特征、診斷和治療的最新進展作一綜述。

1 IgG4-RD

IgG4-RD是一類新認識的疾病譜，是由免疫介導的、累及多器官的、對糖皮質激素敏感的纖維炎性疾病[1]。2001年Hamano等[2]發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者血IgG4水平升高并對糖皮質激素治療敏感。2003年，Kamisawa等[3]首次提出“IgG4相關性自身免疫疾病”的概念。2010年，學者們對該類疾病達成共識，將其正式命名為IgG4-RD，認為其是一類淋巴增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血IgG4水平升高和IgG4+淋巴漿細胞多器官浸潤，且合并受累器官纖維化、硬化及器官功能障礙[4]。隨著研究的深入，該疾病譜不斷增加，幾乎可以累及所有組織和器官，米庫利茲病、Küttner腫瘤、纖維性縱膈炎、肥厚性硬腦膜炎、腹膜后纖維化、Riedel甲狀腺炎(RT)等既往被認為是獨立疾病的病癥也被歸屬于該疾病譜[1]。

2 IgG4-RTD

2005年，有學者發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者合并甲狀腺功能減退癥及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的陽性率更高，促進了對IgG4-RTD的研究[5]。目前，已知的IgG4-RTD包括RT、橋本甲狀腺炎纖維樣變型(FVHT)、IgG4相關性橋本甲狀腺炎(IgG4-RHT)和伴高IgG4血癥的Graves病4種類型[6]。

2.1 RT RT于1896年由Riedel[7]首次報道，是一種以甲狀腺及其周圍組織廣泛纖維化為特征的慢性纖維炎性病變，可突破甲狀腺包膜侵犯鄰近組織和器官。RT較為罕見，發(fā)病率為1.06例/10萬人[8]，常見于女性，有研究顯示，女性比例達5/6[9]。

RT因甲狀腺組織的廣泛纖維化及甲狀腺外器官的受累，被認為是與IgG4-RD關系最密切的甲狀腺疾病。臨床上，RT主要表現(xiàn)為質硬的甲狀腺腫物形成，突破被膜并侵犯鄰近組織和器官，導致局部壓迫而出現(xiàn)喘鳴、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀[9-10]。RT患者更容易合并甲狀腺功能減退癥，近期，在兩項均納入了6例RT患者的研究中，伴甲狀腺功能減退癥的比例分別為5/6和4/5[9, 11]。此外，其中一項研究，有3/6患者合并甲狀腺外器官受累，分別為眼眶假瘤(1/6)和腹膜后纖維化(2/6)[11]。當病變累及甲狀旁腺時，可導致其功能減退[12]。盡管高IgG4血癥是IgG4-RD重要的血清學特征，但幾乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

2010年Dahlgren等[13]提出了RT的組織學診斷標準：(1)涉及部分或全部甲狀腺的纖維炎性反應過程。(2)纖維病變延伸至周圍解剖結構中。(3)阻塞性靜脈炎。(4)無巨細胞、淋巴濾泡、腫瘤細胞或肉芽腫的炎性細胞浸潤。(5)無惡性腫瘤等。與IgG4-RD典型病理特征(席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎)存在部分重疊。此外，2015年，Takeshima等[14]對2例RT患者的組織進行免疫染色，結果顯示存在IgG4+漿細胞浸潤、IgG4+漿細胞/HPF和IgG4+/IgG+漿細胞比值分別為43%、13%和20%、<5%，部分符合IgG4-RD。2018年報道了1例女性RT患者，其組織病理顯示淋巴漿細胞浸潤、嚴重纖維化和靜脈炎，IgG4免疫染色顯示IgG4+漿細胞12個/HPF和IgG4+/IgG+漿細胞比值為25%[10]。上述結果進一步支持RT可能與IgG4-RD相關，但目前病理組織中是否存在IgG4+漿細胞浸潤并沒有納入RT的診斷標準，IgG4相關指標在RT的診斷及治療中的作用還需更多的臨床證據(jù)支持。

2.2 IgG4-RHT HT以甲狀腺彌漫性腫大和自身抗體水平升高為特征，是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，多發(fā)于女性。病理上，HT以廣泛淋巴漿細胞浸潤為主要特征，同時可見生發(fā)中心形成、濾泡細胞嗜酸性改變和甲狀腺濾泡消失，與IgG4-RD存在相似之處。Li等[15]根據(jù)IgG4免疫染色結果(以IgG4+漿細胞>20個/HPF，IgG4+/IgG+漿細胞>30%為標準)首次將HT分為IgG4相關性HT和非IgG4相關性HT。此后，關于IgG4-RHT臨床和病理特征的研究不斷深入。

Jokisch等[16]根據(jù)組織病理和IgG4免疫染色結果診斷了24/191例IgG4-RHT，發(fā)現(xiàn)其病理特征與IgG4-RD有重疊之處，也有其器官特異之處，主要表現(xiàn)為淋巴漿細胞彌漫性浸潤，顯著纖維化，但無閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞積累。與IgG4-RD多器官受累特征不同的是，IgG4-RHT的病變局限于甲狀腺局部，無其他組織器官受累。

IgG4-RHT的診斷依賴于術后病理及免疫染色結果，術后HT中，IgG4-RHT診斷率達12.6%～42.4%[17]。其發(fā)病率的差異可能與IgG4+漿細胞診斷界值不同有關。然而，由于臨床上大部分HT患者不需要手術治療，其實際發(fā)病率可能遠低于報告率。臨床特征上，首先，IgG4-RHT的女/男發(fā)病比例較非IgG4-RHT顯著降低[16,18]。其次，IgG4-RHT患者發(fā)病年齡更小，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TgAb水平更高[18]。再者，IgG4-RHT患者較非IgG4-RHT患者術前病程更短，病情進展更快，更容易進展為甲狀腺功能減退癥，甲狀腺超聲多見彌漫性低回聲改變[18]。此外，IgG4-RHT患者的血IgG4水平，尤其是TPOAb、TgAb特異性的IgG4水平可能高于非IgG4-RHT患者[18-19]。

2.3 FVHT FVHT是HT中比較少見的亞型，以甲狀腺組織質硬且迅速增大，導致局部壓迫為主要臨床表現(xiàn)，其組織病理學診斷標準為：(1)1/3以上甲狀腺實質纖維化。(2)其余甲狀腺組織呈現(xiàn)典型的HT改變[20]。

Deshpande等[21]比較了28例HT和9例FVHT患者的臨床和組織病理學特征，結果顯示，F(xiàn)VHT患者合并甲狀腺功能減退癥的比例更高，病變組織中IgG4+漿細胞數(shù)和IgG4+/IgG+漿細胞均顯著高于HT患者。組織病理結果顯示，F(xiàn)VHT患者的甲狀腺組織呈現(xiàn)一種特別的小葉模式，即小葉由白細胞和炎性纖維細胞分割，類似IgG4-RD患者的纖維化表現(xiàn)。但所有病例均未突破包膜?；诖耍珼eshpande等認為FVHT可能屬于IgG4-RD譜。

但是，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT可能是兩種不同的疾病實體。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，盡管86%的IgG4-RHT患者符合FVHT的診斷，但在非IgG4-RHT患者中也有38%的患者滿足FVHT診斷。相似的，Jokisch等[16]研究顯示，IgG4-RHT和非IgG4-RHT中FVHT的診斷率分別為96%和18%，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT臨床和病理特征并未完全重疊。

2.4 伴高IgG4血癥Graves病 為探究IgG4-RD與Graves病之間的關系，Takeshima等[22]檢測了109例Graves病患者血IgG4水平，結果發(fā)現(xiàn)血IgG4>135 mg/dl的患病率為6.4%，略低于筆者的研究結果(8.77%)[23]。并且該研究及后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平升高者年齡更大，甲狀腺超聲低回聲評分更高，對抗甲狀腺藥物更敏感，更容易進展為甲狀腺功能減退癥[22,24]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，伴高IgG4血癥患者病情更重，所需藥物劑量更大，可能與患者甲狀腺低回聲病變不明顯(及纖維化程度低)有關[23]。盡管Takeshima等[22]發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水平呈顯著正相關，然而，大部分研究均顯示，血IgG4升高者的FT3、FT4、促甲狀腺激素、TRAb、甲狀腺體積、吸煙史、自身免疫性疾病史等與非血IgG4升高者組間差異沒有統(tǒng)計學意義[23-26]。

Yu等[27]發(fā)現(xiàn)，合并Graves眼病的患者血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平顯著高于未合并Graves眼病患者，血IgG4水平升高不僅是Graves眼病發(fā)生的獨立危險因素，血IgG4、IgG4/IgG升高還與Graves眼病的活動程度和嚴重程度相關。由于Graves眼病的臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與IgG4相關性眼病(IgG4-ROD)相似，應當注意與之鑒別。IgG4-ROD以雙側淚腺無痛性腫大、血IgG4水平升高、雙側淚腺淋巴組織增生和纖維化為特征，不伴有甲狀腺功能異常和TRAb水平升高[28]。但中、重度Graves眼病與IgG4-ROD均首選糖皮質激素治療。

然而，支持上述臨床數(shù)據(jù)的組織病理學證據(jù)十分有限。Nishihara等[29]發(fā)現(xiàn)，1 484例術后Graves病患者中，僅有0.74%的患者組織病理學呈現(xiàn)彌漫的淋巴漿細胞浸潤，僅有1例治療后轉變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退癥的患者見顯著纖維化，且所有病例均未見閉塞性靜脈炎表現(xiàn)。因此，IgG4與Graves病之間的關系仍需要進一步探討。

3 IgG4與甲狀腺癌

IgG4和IgG4+漿細胞在各種腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用，可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關。Tasli等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RHT患者患甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的風險增加，該研究根據(jù)病理將59例HT患者分為IgG4-RHT組(21例)和非IgG4-RHT組(38例)，結果發(fā)現(xiàn)，前者合并PTC的比例顯著高于后者(76% 比37%,P<0.004)。相似的，Yu等[31]分析了18例HT患者、48例HT合并PTC患者及18例PTC患者的臨床及病理特征，結果顯示，HT+PTC組不僅IgG4-RHT發(fā)生率顯著高于HT組(35.4% 比5.6%)，且IgG4+漿細胞浸潤率也顯著高于HT組和PTC組(P=0.015、0.003)，即IgG4-RHT患者更易合并PTC。該團隊進一步將HT+PTC組分為IgG4-RHT合并PTC組和非IgG4-RHT合并PTC組，發(fā)現(xiàn)前者淋巴結轉移率更高(41.2%比12.9%，P=0.026)、腫瘤直徑較大[(1.7±0.8)cm比(1.2±0.6)cm,P=0.010)]，但在多灶性、TNM分期及危險分級等方面差異無統(tǒng)計學意義，提示IgG4-RHT合并PTC者預后可能較差。此外，血清學顯示，HT+PTC組、PTC組的血IgG4、TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG均較HT組明顯升高，且IgG4-RHT合并PTC者亦較非IgG4-RHT合并PTC者的TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG顯著升高，因此推測血TgAbIgG4水平可能與PTC風險增加有關。

4 IgG4-RTD的診斷

4.1 組織病理學 2011年國際病理會議提出了IgG4-RD的綜合診斷標準：(1)單個或多個器官特征性彌漫/局部腫脹或腫塊。(2)血IgG4水平升高(≥135 mg/dl)。(3)組織病理：①顯著淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；②IgG4+/IgG+漿細胞>40%和IgG4+漿細胞>10個/HPF。同時滿足(1)+(2)+(3)時，“確診”IgG4-RD；滿足(1)+(3)時，“擬診”IgG4-RD；滿足(1)+(2)時，“疑診”IgG4-RD[32]。并提出不同器官應該具有不同的IgG4+漿細胞計數(shù)標準，但目前仍無甲狀腺特異性的IgG4+漿細胞診斷界值。值得注意的是，目前，IgG4-RT的診斷仍以Dahlgren等[13]提出的RT病理標準為主，其中甲狀腺外表現(xiàn)最為可靠，而IgG4尚未納入其診斷標準之中。其次，病理上，IgG4-RHT以濾泡間纖維化為主，而非IgG4-RHT以小葉間纖維化為主。

4.2 實驗室檢查 血IgG4是IgG4-RD最典型的血清學標志物，但其用于診斷的敏感性和特異性均比較欠缺。即血IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD，因此血IgG4水平僅用于篩查而不能作為獨立的診斷標準[33]。對于IgG4-RTD同樣如此，在IgG4-RT患者中鮮有報道血IgG4水平升高者，而IgG4-RHT患者中也僅有部分血IgG4水平升高[34]。外周血漿母細胞、漿細胞同樣可作為診斷及判斷預后的標志物，在IgG4-RD患者中顯著升高，并且與血IgG4、IgG4/IgG及受累器官數(shù)呈正相關[35]。遺憾的是，這一技術目前還未普及。然而，2019年的一項系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，IgG2、血清可溶性白細胞介素-2受體和CC-趨化因子配體18等或可作為診斷和預測治療反應的新指標[36]。但上述指標在IgG4-RTD中的意義有待進一步驗證。

4.3 影像學檢查 盡管缺乏特異性，影像學檢查或可輔助IgG4-RTD的診斷。由于IgG4-RHT纖維化及濾泡萎縮的程度更高，在超聲成像中呈現(xiàn)彌漫性低回聲改變，而非IgG4-RHT則表現(xiàn)彌漫性粗回聲表現(xiàn)。RT在CT上呈現(xiàn)浸潤性低密度腫塊，在MRI T1和T2圖像上表現(xiàn)為低信號[37]。CT和MRI尚可輔助鑒別甲狀腺惡性腫瘤及監(jiān)測病情變化。

5 IgG4-RTD的治療

IgG4-RTD的治療與IgG4-RD基本一致。除RT外，尚無證據(jù)支持糖皮質激素和免疫抑制劑作為IgG4-RTD的常規(guī)治療，治療上仍以調整和恢復甲狀腺功能狀態(tài)，密切隨訪，減少甲狀腺功能波動對身體的危害為主。

5.1 糖皮質激素 目前，尚無IgG4-RD的治療指南，糖皮質激素是所有活動的、未治療且無治療禁忌證患者的首選方案。日本學者建議，以潑尼松0.5～0.6 mg/(kg·d)起始治療，維持2～4周，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結果，每1～2周減量5 mg，2～3個月內減至維持劑量2.5～5 mg/d，并維持治療6～12個月[38]。盡管幾乎所有的IgG-RD對糖皮質激素治療有效，但目前尚無統(tǒng)一的指南推薦。

當涉及甲狀腺時，糖皮質激素是治療RT的主要藥物，可改善呼吸、吞咽困難，縮小甲狀腺體積，降低硬度。一項納入21例RT患者的研究中，有13例患者接受了糖皮質激素治療，平均起始劑量為73 mg，平均治療時間為163周[39]。2018年的一項研究報道了6例RT，其中4例患者接受糖皮質激素單藥或聯(lián)合他莫昔芬治療，雖然起始劑量及減量方案存在明顯的個體差異，但所有患者均對治療有效[9]。此外，有3例患者伴甲狀腺功能減退癥，同時予左甲狀腺素鈉替代治療。對于IgG4-RHT及血IgG4水平升高的Graves病患者，由于缺乏相關臨床證據(jù)，暫不推薦糖皮質激素作為其首選治療，臨床上仍以恢復甲狀腺功能狀態(tài)為主。與Graves眼病一致，糖皮質激素也是IgG4陽性Graves眼病患者的首選治療。2016年有學者報道了2例IgG4陽性Graves眼病患者，經(jīng)糖皮質激素及抗甲狀腺藥物治療后，眼部癥狀顯著改善[40]。

5.2 免疫抑制劑 對于存在激素抵抗及復發(fā)的患者，可單獨或聯(lián)合使用免疫抑制劑。研究報道，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和環(huán)磷酰胺均可用于IgG4-RD的治療，但其有效性仍待進一步驗證[41]。利妥昔單抗(RTX)啟動介導B細胞溶解的免疫反應是治療IgG4-RD的有效方法之一。一項前瞻性研究給予30例IgG4-RD患者每次1 000 mg的RTX治療共兩次，間隔期為15 d，結果顯示，治療應答率達97%，6和12個月時的完全緩解率分別為47%和40%[42]。Soh等[43]報道了1例糖皮質激素和三苯氧胺治療無效的RT，予每月1次1 000 mg的RTX治療，共3次后甲狀腺外腫塊明顯縮小，癥狀明顯改善。因此，對于難治性RT，可考慮RTX治療。

5.3 生物抑制劑 已有報道他莫昔芬用于糖皮質激素復發(fā)及有治療禁忌證的患者。Falhammar等[9]的研究中，有4例RT患者采用他莫昔芬治療，起始劑量為20～40 mg/d，其中2例患者聯(lián)合激素治療，1例患者因糖尿病首選他莫昔芬治療，所有患者均治療有效。然而，其中1例女性患者使用他莫昔芬3個月后出現(xiàn)了抑郁，考慮藥物所致而停用。

5.4 手術 當甲狀腺病變導致嚴重呼吸、吞咽困難，聲音嘶啞等壓迫癥狀時可考慮手術治療。但由于RT纖維化病變常侵犯周圍組織，導致手術難度較大，因此，手術主要以姑息性切除緩解壓迫癥狀為主[39]。

盡管，近年來涉及IgG4-RTD的研究逐漸增多，但因其臨床表現(xiàn)的異質性及罕見性，學者對IgG4-RTD臨床特征的認識仍然不足，關于其診斷和治療經(jīng)驗仍十分匱乏，且無統(tǒng)一的標準和共識。未來，亟需更多大樣本、前瞻性的研究來進一步闡明IgG4-RTD臨床及病理特征，為其臨床診斷和治療體系的構建提供依據(jù)和支持。