李琦,姬寧,吳琦,張納新

1天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院·天津市第三中心醫(yī)院·天津市肝膽疾病研究所·天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院

2019年12月以來(lái)，在湖北省武漢市及世界各地均發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎(COVID-19)，疫情呈現(xiàn)全球蔓延趨勢(shì)，截止2020年4月9日全球確診患者達(dá)152萬(wàn)。該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》規(guī)定的乙類(lèi)傳染病，按甲類(lèi)傳染病管理。隨著對(duì)于COVID-19認(rèn)識(shí)的深入和診療經(jīng)驗(yàn)的積累，我國(guó)對(duì)該疾病診療方案進(jìn)行多次修改，目前臨床應(yīng)用最為廣泛的是《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版 )》。

天津市第三中心醫(yī)院作為天津市河?xùn)|區(qū)惟一定點(diǎn)發(fā)熱門(mén)診診療單位，在抗擊疫情期間嚴(yán)格遵循指南，經(jīng)過(guò)篩查明確診斷COVID-19患者11例(截止2020年4月9日)。其中1例患者經(jīng)過(guò)4次核酸檢測(cè)均為陰性，第5次核酸檢測(cè)陽(yáng)性明確診斷，在全國(guó)范圍內(nèi)尚屬罕見(jiàn)。COVID-19是一種新發(fā)疾病，人們對(duì)于該疾病的認(rèn)識(shí)是一個(gè)不斷積累豐富的過(guò)程。在該病例診斷過(guò)程中，臨床醫(yī)師綜合運(yùn)用各種診斷方法，最終明確診斷，豐富了臨床醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)，避免了漏診發(fā)生?，F(xiàn)將其診斷過(guò)程報(bào)告如下。

1 資料分析

患者男，58歲，主因“發(fā)熱2 d”于2020年1月24日于本院發(fā)熱門(mén)診就診。自述2020年1月19日與天津市COVID-19確診患者2米左右交談1次。于2020年1月22日開(kāi)始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.3 ℃左右，自覺(jué)周身酸痛，否認(rèn)乏力、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰，否認(rèn)心悸、胸痛、胸悶、呼吸困難，否認(rèn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。行血常規(guī)檢查提示：白細(xì)胞7.04×109/L(3.5～9.5×109/L)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)0.71×109/L(0.8～4.0×109/L)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)5.37×109/L(2～7×109/L)，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)76.2%(40%～75%)。胸部CT影像顯示：左肺上葉胸膜下片狀磨玻璃影，邊界清晰?？v隔及雙側(cè)肺門(mén)區(qū)未見(jiàn)確切腫大淋巴結(jié)影?？紤]左上肺炎(見(jiàn)圖1A)。立即通知天津市河?xùn)|區(qū)疾控中心相關(guān)人員行2019-nCoV核酸檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果回報(bào)第1次為陰性，第2次為可疑弱陽(yáng)性，復(fù)測(cè)陰性。建議患者居家隔離，口服“左氧氟沙星”及其他退熱對(duì)癥藥物回家進(jìn)行治療，并告知患者相關(guān)居家隔離注意事項(xiàng)，監(jiān)測(cè)體溫情況，如有不適及時(shí)就診。2020年1月28日患者再次因“發(fā)熱伴乏力”就診本院，體溫呈升高趨勢(shì)，最高體溫39 ℃，有畏寒、心悸等不適，乏力明顯，否認(rèn)寒戰(zhàn)，否認(rèn)咯血、胸痛、胸悶、呼吸困難，否認(rèn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；同日復(fù)查胸部CT影像顯示：雙肺多發(fā)大小不等邊緣模糊磨玻璃影，以左肺為著，右肺中葉見(jiàn)條片狀致密影?？v隔及雙肺門(mén)區(qū)可見(jiàn)多發(fā)軟組織小結(jié)節(jié)影，提示為淋巴結(jié)。結(jié)論：雙肺多發(fā)炎性病變，較前進(jìn)展，右肺中葉局限性膨脹不全(見(jiàn)圖1B)。為進(jìn)一步明確診斷，在常規(guī)檢查基礎(chǔ)上，再次行2019-nCoV核酸檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)：第3次、第4次均為陰性。為進(jìn)一步明確診斷，1月30日收入本院隔離病房，同時(shí)行第5次2019-nCoV核酸檢測(cè)。既往“高血壓”10余年，未用藥及未規(guī)律檢測(cè)血壓；“糖尿病”6年，未用藥及監(jiān)測(cè)血糖。入院查體陽(yáng)性體征：體溫：38.1 ℃，R：30次/min，Bp：120/70 mmHg，HR：100次/min，急性病容，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺明顯干濕性啰音。雙下肢無(wú)水腫。

入院后完善相關(guān)檢查，巨細(xì)胞病毒抗體、腺病毒抗體、EB病毒抗體、合胞病毒抗體、柯薩奇病毒抗體均為陰性，支原體抗體、結(jié)核抗體陰性；乙肝、丙肝、艾滋病篩查檢驗(yàn)均為陰性；肺癌標(biāo)志物：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、癌胚抗原、甲胎蛋白神經(jīng)元烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白片段均為(-)；總補(bǔ)體5 048.7 U/mL，IgG 11.00 g/L，IgM 0.435 g/L。生化檢查：葡萄糖10.71 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，白蛋白38.9 g/L；肝功能：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶190 U/L(15～73 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶85 U/L(9～50 U/L)，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 87 U/L(15～40 U/L)；心肌酶及心肌損傷標(biāo)志物：乳酸脫氫酶349 U/L(120～250 U/L)，肌酸激酶490 U/L(50～301 U/L)，肌酸激酶同工酶15 U/L(0～25 U/L)，肌鈣蛋白10.49μg/L(<1.68 ng/mL)；CRP 11.90 μg/mL(<5 μg/mL)；FIB 4.72 g/L(2～4 g/L)；微生物動(dòng)態(tài)真菌檢驗(yàn)<10 pg/mL(60～100 pg/mL)。 初步診斷：①病毒性肺炎(重癥)；②2型糖尿??；③高血壓；④肝功能異常。

注：A：2020年1月24日(發(fā)病第3天)，左肺上葉胸膜下片狀磨玻璃影，邊界清晰；B：2020年1月28日(發(fā)病第7天)，雙肺多發(fā)大小不等邊緣模糊磨玻璃影，以左肺為著，右肺中葉見(jiàn)條片狀致密影。縱隔及雙肺門(mén)區(qū)可見(jiàn)多發(fā)軟組織小結(jié)節(jié)影，提示為淋巴結(jié),胸部CT較前進(jìn)展。A1、B1氣管隆突層面;A2、B2：中間段支氣管上部層面;A3、B3：中葉支氣管下方層面。

圖1 患者發(fā)病第3天、第7天胸部CT影像

入院后給予靜脈注射美羅培南1.0 g，1次/8 h，靜脈注射利奈唑胺600 mg,1次/12 h?？诜魃承?00 mg，1次/d;阿比多爾0.2 g，3次/d?；颊呷朐汉笕蚤g斷發(fā)熱，體溫最高39 ℃左右，間斷給予退熱劑口服及靜脈補(bǔ)液治療。監(jiān)測(cè)生命體征平穩(wěn)，Bp 120～140/80～90 mmHg，HR 90～110 次/min，RR 20～25 r/min，SpO292%～95%(吸氧3 L/min)。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音。心音可，律齊，未及早搏。雙下肢不腫。從患者流行病學(xué)史、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部影像學(xué)考慮仍不能除外COVID-19，即給予第5次2019-nCoV核酸檢測(cè)。并于2020年2月2日回報(bào)陽(yáng)性，遂聯(lián)系疾控中心安排“120”轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院治療。

患者轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院后，筆者仍給予了隨訪(fǎng)關(guān)注。結(jié)合患者流行病學(xué)史，癥狀、體征，影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查，最終COVID-19診斷明確。主管醫(yī)師調(diào)整治療方案，給予α-干擾素霧化吸入，口服抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋治療，后患者病情逐漸穩(wěn)定并好轉(zhuǎn)，于2020年2月18日出院。住院期間復(fù)查胸部CT兩次，分別是2月2日(見(jiàn)圖2A)和2月16日(見(jiàn)圖2B)。2月2日胸部CT提示：雙肺多發(fā)磨玻璃影較前明顯增多，可見(jiàn)“支氣管充氣征”、“鋪路石征”，淋巴結(jié)增大。2月16日胸部CT提示：患者肺部多發(fā)磨玻璃影較前明顯吸收，左肺上葉可見(jiàn)纖維索條影。后患者于2020年3月2日門(mén)診隨訪(fǎng)復(fù)查胸部CT(見(jiàn)圖2C)：病變基本吸收完全。隨訪(fǎng)至今患者無(wú)明顯發(fā)熱、咳嗽、咳痰癥狀，較前明顯好轉(zhuǎn)，血壓、血糖控制良好，并堅(jiān)持門(mén)診隨訪(fǎng)。

注：A：2020年2月2日轉(zhuǎn)院后當(dāng)天CT，提示雙肺磨玻璃影較前明顯增多，可見(jiàn)支氣管充氣征，淋巴結(jié)增大；B ：2020年2月16日胸部CT，患者肺部多發(fā)磨玻璃影較前明顯吸收。左肺上葉可見(jiàn)纖維索條影；C：2020年3月2日，患者門(mén)診隨訪(fǎng)復(fù)查胸部CT，肺部病變較前進(jìn)一步吸收。A1、B1、C1：氣管隆突層面;A2、B2、C2：中間段支氣管上部層面;A3、B3、C3：中葉支氣管下方層面。

圖2 患者轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院后(發(fā)病第9天、第23天，第38天)胸部CT影像

2 討論

我國(guó)COVID-19診療方案在總結(jié)大量臨床工作的基礎(chǔ)上[1～3]，聯(lián)合各個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的專(zhuān)家，不斷積累、修正、更新，目前已更新到第七版[4](http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.htm)，是我國(guó)有史以來(lái)更新最快的指南。該診療方案不僅為中國(guó)的COVID-19疫情防控提供了依據(jù)，同時(shí)，這些診療方案已被專(zhuān)業(yè)人士翻譯成為各國(guó)文字，傳播出去，為世界各國(guó)疫情防控提供不可多得的寶貴經(jīng)驗(yàn)。目前指南推薦的診斷方案：①相關(guān)流行病學(xué)史；②發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；③COVID-19影像學(xué)特征；④發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p低。符合①+②～④中任何兩條，或者無(wú)①而滿(mǎn)足②～④中所有條件，考慮COVID-19疑似患者。在診斷COVID-19疑似患者的基礎(chǔ)上結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一(2019-nCoV核酸檢測(cè)、2019-nCoV基因測(cè)序、血清2019-nCoV抗體陽(yáng)性)者可明確診斷。

本研究中的COVID-19患者通過(guò)5次核酸檢測(cè)才確診，臨床少見(jiàn)。提示COVID-19是一種新出現(xiàn)的疾病，從病毒傳播能力、患者臨床表現(xiàn)、對(duì)患者臟器功能影響、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)變化等方面與其他病毒性肺炎相比有其特殊性，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)也是一個(gè)逐步深入、積累的過(guò)程[5～7]。在診斷過(guò)程中，依靠COVID-19防治指南推薦，充分利用循證醫(yī)學(xué)及流行病學(xué)調(diào)查研究數(shù)據(jù)[8]，結(jié)合患者具體病情，動(dòng)態(tài)觀察患者病情、監(jiān)測(cè)胸部影像學(xué)變化，可以很好地提高診斷準(zhǔn)確率，減少漏診、誤診的發(fā)生[9]。

在該COVID-19患者的診療過(guò)程中，我國(guó)的診療方案正從第三版向第四版過(guò)渡[10,11]。該患者多次行鼻咽拭子熒光RT-PCR檢測(cè)2019-nCoV核酸均為陰性，根據(jù)當(dāng)時(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法確診。此時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胸部影像學(xué)成為一個(gè)重要的診斷手段，也是監(jiān)測(cè)病情變化、評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)[12]。在后續(xù)第五版診療方案中，增加了湖北省內(nèi)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即疑似患者具有肺炎影像學(xué)特征者即可診斷[13～15]，從而降低了診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷效率，加速患者的確診，便于及時(shí)給予目標(biāo)人群治療，控制疫情發(fā)展。在收住本院前，該患者雖未確診，但因其影像學(xué)存在特征性變化，臨床專(zhuān)家們及時(shí)給予了抗病毒及其他治療，病情得到一定程度控制，確診后及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，規(guī)范治療，最終康復(fù)出院。

該患者多次咽拭子標(biāo)本進(jìn)行2019-nCoV核酸檢測(cè)均為陰性，直到第5次才出現(xiàn)2019-nCoV陽(yáng)性結(jié)果，可能和患者鼻咽腔部位病毒數(shù)量少、取材困難等原因有關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道，多次咽拭子陰性患者，也可以取糞便標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，可能有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。第七版COVID-19診療方案中也已更新[1,17]，建議可以取痰液、其他下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，增加了2019-nCoV IgM、IgG抗體檢測(cè)方案。

2019-nCoV是一種全新的病毒，有“人傳人”的特性[18,19]，故需要按照傳染性疾病的治療原則來(lái)進(jìn)行預(yù)防和治療[20]。有效的隔離防控是有效降低疾病傳播的手段。該患者收入本院隔離病房治療4 d，相關(guān)部門(mén)采取了規(guī)范的預(yù)防隔離措施，醫(yī)護(hù)人員無(wú)一感染。出院后患者的管理，仍需要遵循我國(guó)近期發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎出院患者康復(fù)方案(試行)》，防止治愈患者成為新的傳染源，避免家庭聚集性發(fā)病[9]。

綜上所述，COVID-19的診斷需結(jié)合流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、胸部CT影像學(xué)特點(diǎn)、2019-nCoV核酸檢測(cè)進(jìn)行綜合診斷，多次2019-nCoV核酸檢測(cè)陰性應(yīng)該多部位取材，或檢測(cè)患者血清抗體，以提高診斷準(zhǔn)確性。在對(duì)待COVID-19的診療過(guò)程中，我們不僅要遵循指南建議，更要重視每一例患者的臨床特點(diǎn)，做到“一人一策”，盡快明確診斷采取針對(duì)性治療措施，提高患者治愈率，控制疫情播散。