李菁，朱凌

云南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)，南京 210003

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的蔓延勢(shì)頭已在我國(guó)得到初步控制，全國(guó)防控工作獲得階段性成效，但是全球疫情仍然處于上升期，國(guó)內(nèi)各項(xiàng)防控工作仍不可懈怠[1]。我國(guó)疫情爆發(fā)期間，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱《方案》)至2020年3月4日為止，《方案》已更新了7個(gè)試行版本，為該病的診療提供了依據(jù)。但是，鑒于COVID-19為一種新發(fā)急性傳染病[1]，相關(guān)診療方案尚處于探索階段，且患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜、病情進(jìn)展迅速、療程長(zhǎng)、用藥品種多、患者心理狀況差，尤其是合并基礎(chǔ)疾病或者病情危重的老年患者，在用藥時(shí)還需考慮肝腎功能情況、藥代動(dòng)力學(xué)改變、藥物對(duì)肝臟的損傷及對(duì)基礎(chǔ)疾病的影響等諸多因素。

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院為南京市COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院，至今共收治了93例COVID-19確診患者，每例患者均依據(jù)當(dāng)時(shí)《方案》中的建議進(jìn)行治療，并獲得了較為滿意的療效。本研究分析2020年1月20日～3月2日南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院收治的79例普通型COVID-19患者臨床用藥情況，并評(píng)價(jià)了其用藥合理性，以期為COVID-19合理用藥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 COVID-19患者79例，均符合《方案》(試行第七版)中的普通型診斷標(biāo)準(zhǔn)。男41例、女38例，男女比例為1.08∶1;其中年齡最小的9個(gè)月，最大的95歲， 19～65歲(42.77±19.59歲)之間的患者占83.54%。有基礎(chǔ)疾病史患者15例，其中同時(shí)有2種基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤)者3例。入院時(shí)體溫小于37 ℃者38例(47.50%)。臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽54例(68.35%)，腹瀉16例(20.25%)，乏力、肌肉酸痛41例(51.90%)。

1.2 79例普通型COVID-19患者的用藥資料收集、分析及用藥合理性評(píng)價(jià) 從本院醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中調(diào)取2020年1月20日～2020年3月2日期間隔離病房出院的79例COVID-19確診患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。通過(guò)查閱電子病歷收集與統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中藥物應(yīng)用種類、應(yīng)用例次、應(yīng)用天數(shù)、應(yīng)用規(guī)格、應(yīng)用金額，并采用WHO推薦的合理用藥指標(biāo)限定日劑量(DDD)、用藥頻度(DDDs)、限定日費(fèi)用(DDC)和藥物利用指數(shù)(DUI)評(píng)價(jià)用藥合理性。

DDD：治療目標(biāo)的成人藥物平均日劑量。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》2010年版[2]、《新編藥物學(xué)》第17版及2006年版《藥物臨床信息參考》[3]確定DDD的計(jì)算方法。對(duì)于新發(fā)急性傳染病, 尚無(wú)明確的對(duì)因治療手段, 各類藥物也沒(méi)有針對(duì)COVID-19的DDD值。因此，本院抗病毒藥物的DDD值采用《方案》中的推薦劑量，其他種類的藥物則優(yōu)先選擇WHO的推薦值。本院對(duì)無(wú)明確DDD，只有劑量范圍的藥物，采用劑量范圍的中值來(lái)計(jì)算。DDDs：其數(shù)值越大，表明臨床用藥中對(duì)該藥品的傾向性越大[4]。DDC：患者使用藥物的平均日費(fèi)用。DUI：評(píng)價(jià)用藥劑量是否合理的標(biāo)準(zhǔn)，其數(shù)值越接近1.0，越合理，DUI>1.0提示用藥超劑量，DUI<1.0提示用藥劑量不足。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件Microsoft Excel和SPSS19.0對(duì)收集到的數(shù)據(jù)包括患者性別、年齡、用藥種類、用藥例次、用藥時(shí)間、用藥費(fèi)用進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 79例普通型COVID-19患者用藥情況 79例普通型COVID-19患者應(yīng)用藥物共涉及25大類藥物、572種藥物。25大類藥物中用藥例次數(shù)最多的為抗病毒化學(xué)藥(132例次), 其次是干擾素(112例次)、止咳祛痰藥(86例次)、腸道用藥(59例次)、免疫調(diào)節(jié)藥(59例次)、電解質(zhì)調(diào)節(jié)藥(56例次)、中草藥(56例次)、保肝藥(42例次)、抗菌藥(38例次)、心血管系統(tǒng)藥(37例次)、消化道系統(tǒng)藥(33例次)、抗病毒中成藥(29例次)、糖皮質(zhì)激素(28例次)、大輸液(22例次)、其他(22例次)、維生素類(16例次)、能量補(bǔ)充劑(15例次)、解熱鎮(zhèn)痛藥(13例次)、胰島素類(12例次)、升白細(xì)胞藥(12例次)、骨科用藥(11例次)、抗過(guò)敏藥(10例次)、二類精神藥品(7例次)、口服降糖藥(6例次)、抗真菌感染藥(3例次)。

25類藥物用藥時(shí)間排序靠前是止咳祛痰藥、抗病毒化學(xué)藥、干擾素、腸道用藥以及免疫調(diào)節(jié)藥，分別為1477、1127、970、473、297 d。DDDs排序前5位的藥物是止咳祛痰藥、抗病毒化學(xué)藥、干擾素、腸道用藥以及免疫調(diào)節(jié)藥，DDDs分別為3 683.91、2 231.02、1 749.70、1 080.42、864.89，兩者排序結(jié)果一致。

572種藥物中，按應(yīng)用例次排序，前10種藥物分別是重組人干擾素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韋/利托那韋片(克力芝)、鹽酸阿比多爾片、靜注人免疫球蛋白、氯化鉀緩釋片、喜炎平注射液、地衣芽孢桿菌活菌膠囊(整腸生)、蒙脫石散、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，例次分別為79、67、57、47、31、26、26、22、21、19；按用藥時(shí)間排序，前10種藥物是重組人干擾素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韋/利托那韋片(克力芝)、鹽酸阿比多爾片以及地衣芽孢桿菌活菌膠囊(整腸生)、氯化鉀緩釋片、達(dá)蘆那韋/考比司他片(普澤力)、鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)、奧美拉唑腸溶膠囊(奧克)、靜注人免疫球蛋白，分別為947、759、402、327、286、212、173、162、158、146 d。

主要應(yīng)用的抗病毒藥物有重組人干擾素、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)、阿比多爾片、利巴韋林注射液、達(dá)蘆那韋/考比司他(普澤力)。本院常常應(yīng)用兩種藥物聯(lián)合抗病毒，其中重組人干擾素霧化+克力芝口服聯(lián)合應(yīng)用最多，29例次(40.28%);其次是重組人干擾素霧化+阿比多爾片口服，21例次(29.17%);重組人干擾素霧化+普澤力口服,9例次(12.5%);單用重組人干擾素霧化抗病毒8例次(5.56%)。

2.2 DDDs排序前20的藥品用藥合理性 DDDs排序前20的藥物中，重組人干擾素α1b注射液和注射用奧美拉唑鈉(奧西康)的DUI均為1，提示用藥合理。其余18種藥物DUI>1，尤其是注射用胸腺法新(日達(dá)仙)和鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI遠(yuǎn)大于1，提示用量較大。

表1 Top20藥物DDD、DDDs、DUI、用藥時(shí)間、用藥金額、DDC

3 討論

3.1 本院普通型COVID-19患者藥物應(yīng)用情況 本院應(yīng)用藥物共25大類，用藥品種廣泛，其中最常用的是止咳祛痰藥、抗病毒化學(xué)藥、干擾素、腸道用藥以及免疫調(diào)節(jié)藥。應(yīng)用例次最高的是重組人干擾素α1b注射液，治療中共有78人(78/79)使用，其次為乙酰半胱氨酸片(67/79)。用藥時(shí)間最長(zhǎng)的是重組人干擾素α1b注射液(947 d)，其次是乙酰半胱氨酸片(759 d)。應(yīng)用例次和用藥時(shí)間都在前10位的是重組人干擾素α1b注射液、乙酰半胱氨酸片、洛匹那韋/利托那韋片(克力芝)、鹽酸阿比多爾片、靜注人免疫球蛋白、氯化鉀緩釋片、地衣芽孢桿菌活菌膠囊(整腸生)，這7種藥物構(gòu)成基本用藥品種。另外，統(tǒng)計(jì)常用的20種藥品，DDDs最高的是乙酰半胱氨酸片，其用藥總金額排序第8位。用藥總金額排序最高的是靜注人免疫球蛋白，其次為重組人干擾素α1b注射液(運(yùn)德素500)。DDC最高的是靜注人免疫球蛋白，其次為人血白蛋白，生物制品的費(fèi)用高與單價(jià)高有關(guān)，而按照DDDs排序，靜注人免疫球蛋白排第11位，人血白蛋白排第15位。藥物利用指數(shù)DUI普遍大于1,其中4種藥品DUI>1.5，特別是注射用胸腺法新(日達(dá)仙)和鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI大于2，提示用藥過(guò)量，這可能與臨床實(shí)際大量需要有關(guān)。

對(duì)比當(dāng)時(shí)《方案》中推薦用藥和本院用藥情況，本院主要抗病毒藥物重組人干擾素、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)、阿比多爾片、達(dá)蘆那韋/考比司他(普澤力)的劑量、規(guī)格、療程基本符合《方案》中推薦的用藥規(guī)范?！斗桨浮吩谥匦秃臀Ｖ鼗颊叩闹委熤刑貏e提到 “應(yīng)當(dāng)注意較大劑量糖皮質(zhì)激素由于免疫抑制作用，會(huì)延緩對(duì)冠狀病毒的清除”，本院在普通型患者治療中使用糖皮質(zhì)激素不盡合理，有待規(guī)范?！斗桨浮分刑岢觥耙⒁饴迤ツ琼f/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損傷等不良反應(yīng)，本院在臨床治療中不少患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，予以地衣芽孢桿菌膠囊(整腸生)和蒙脫石散止瀉和腸道菌群調(diào)整治療，其中蒙脫石散的DUI=1.91，提示用量較大。

3.2 本院普通型COVID-19患者抗病毒藥應(yīng)用的合理性 對(duì)于普通型COVID-19患者，本院采用α-干擾素注射液霧化為主抗病毒治療方案，《方案》雖沒(méi)有對(duì)干擾素的療程嚴(yán)格規(guī)定，但推薦其DDD劑量為成人每次500萬(wàn)U或相當(dāng)劑量加入滅菌注射用水，霧化吸入，每日兩次。本研究結(jié)果顯示，重組人干擾素α1b注射液是治療COVID-19最常用的處方藥,其使用頻率高，使用療程也最長(zhǎng)，單一療法或聯(lián)合用藥，共使用了79例次(78/79)，其DUI接近1，說(shuō)明本院參照指南中的推薦劑量用藥。但是，α-干擾素在臨床主要經(jīng)皮下、肌肉或靜脈給藥，而在不斷更新的《方案》中，α-干擾素霧化吸入給藥屬于超說(shuō)明書(shū)范疇。本院所應(yīng)用的干擾素有重組人干擾素α1b注射液和重組人干擾素α2b注射液兩種，均屬于I型干擾素，相對(duì)分子質(zhì)量大，霧化吸入從肺部不易被吸收，相對(duì)生物利用度較低[5,6]。同時(shí)，α-干擾素是一類高活性的蛋白質(zhì)類藥物，穩(wěn)定性較差，采用霧化吸入的方式存在熱變性的可能[7]。有研究[7]報(bào)告，α-干擾素霧化用于治療小兒病毒性肺炎，不良反應(yīng)為發(fā)熱、萎靡不振、粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹。但也有研究報(bào)告，α-干擾素霧化用于治療病毒性肺炎并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。鑒于我國(guó)尚無(wú)專用霧化制劑，α-干擾素在特殊時(shí)期的應(yīng)用需嚴(yán)格管理，霧化給藥方面的安全性、有效性評(píng)估還需要進(jìn)一步論證。

除應(yīng)用干擾素霧化抗病毒外，本院多數(shù)患者還同時(shí)使用洛匹那韋/利托那韋(克力芝)單獨(dú)口服或聯(lián)合阿比多爾片抗病毒治療，本院克力芝DDDs值較大，提示其使用最為廣泛。《方案》(試行第六版)對(duì)洛匹那韋/利托那韋新增了使用療程不超過(guò)10 d的建議,本院對(duì)洛匹那韋/利托那韋的使用療程平均約為7 d，說(shuō)明本院所采用的劑量、療程基本符合用藥規(guī)范。除此之外，第六版《方案》還根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)新增了阿比多爾在抗病毒治療方案中的應(yīng)用，并規(guī)定療程不超過(guò)10 d。本院阿比多爾DUI值接近1，平均療程約為7 d，基本符合用藥規(guī)范。有研究指出,阿比多爾[9]對(duì)非典型肺炎和中東呼吸道綜合征有一定抑制作用，但因?yàn)檫@兩種疾病的患者人數(shù)在疫情過(guò)后顯著下降，無(wú)法完成更大規(guī)模和更多臨床測(cè)試。由于COVID-19發(fā)展迅猛，這些藥物只作為試驗(yàn)性治療，其療效和合理性仍需要進(jìn)一步探討。

中成藥和中藥注射劑在《方案》中也有推薦。本院采用國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授團(tuán)隊(duì)研究制定的中醫(yī)辨治方案對(duì)約71%COVID-19患者進(jìn)行中成藥治療。中藥治療采用辨證原則，主要功能是清熱解毒、散風(fēng)透邪、祛濕化痰。另外，喜炎平注射液應(yīng)用例次為26次，使用較為廣泛。由于病例數(shù)量較少，關(guān)于中醫(yī)中藥對(duì)COVID-19抑制效果的研究尚未開(kāi)展，無(wú)法判斷其應(yīng)用的療效與合理性，后續(xù)的臨床療效有待進(jìn)一步考證。

3.3 本院普通型COVID-19患者止咳祛痰藥物應(yīng)用的合理性 本院在治療中常使用乙酰半胱氨酸片抗炎、抗纖維化，67例次的患者使用乙酰半胱氨酸片。排名前20位的藥物DDDs排序中，乙酰半胱氨酸片和鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)排名均在前5位之內(nèi)，且他們的DUI都較高，說(shuō)明使用劑量較大且使用廣泛。其中，鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)的DUI達(dá)2.14，說(shuō)明該藥存在過(guò)量使用現(xiàn)象。

通常情況下，藥物過(guò)量可能給患者帶來(lái)身體和經(jīng)濟(jì)的雙重負(fù)擔(dān)，不利于疾病康復(fù)，且可能增加出現(xiàn)心理問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。但是，與許多學(xué)者報(bào)道[10]的結(jié)果類似，本院67.50%的COVID-19患者存在咳嗽癥狀，且患者小氣道中黏液分泌較多，容易造成氣道堵塞，影響肺通氣功能，尤其是重癥患者，小氣道中黏液的黏稠度較高，如果不及時(shí)稀釋排出，可導(dǎo)致低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)生，最終導(dǎo)致死亡。鹽酸氨溴索的藥理作用包括溶解黏液和黏蛋白，還可增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，有助于氣道內(nèi)黏稠痰液的排出，小劑量應(yīng)用該藥即可發(fā)揮稀釋痰液和促進(jìn)排出的作用，而大劑量應(yīng)用該藥可促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，提高肺泡表面張力，還可發(fā)揮抗氧化損傷和抑制炎癥反應(yīng)的作用[11]，從而有助于糾正低氧血癥和ARDS。乙酰半胱氨酸可通過(guò)裂解機(jī)體黏蛋白中的二硫鍵來(lái)稀釋痰液濃度，促進(jìn)其排出，還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，有助于提高機(jī)體免疫力，發(fā)揮抗炎功效；另外該藥可通過(guò)減少病原體在呼吸道的黏附來(lái)抑制其生長(zhǎng)和繁殖，其與鹽酸氨溴索的聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同功效[12]。因此，本院對(duì)COVID-19患者選擇使用大量的鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦)和(或)乙酰半胱氨酸進(jìn)行治療，可能屬于緩解這一病理現(xiàn)象之需。鑒于COVID-19是一種新發(fā)疾病，相關(guān)藥物的應(yīng)用劑量和途徑仍然處于摸索階段，雖然79例患者住院期間未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，但其臨床用量和安全性還有待進(jìn)一步論證。

3.4 本院普通型COVID-19患者免疫調(diào)節(jié)藥應(yīng)用的合理性 本研究中，靜注人免疫球蛋白的總用藥金額及DDC排名第一，但是其DUI=0.95，提示用藥基本合理。而胸腺法新(日達(dá)仙)的用藥金額并不高，但其DUI高達(dá)2.92 ，說(shuō)明在治療中，日達(dá)仙使用過(guò)量。胸腺法新說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)用量是1.6 mg皮下注射，每周2次，每次應(yīng)相隔3～4 d，而本院的常規(guī)用法是1日1次或隔日1次，本研究應(yīng)用頻次明顯偏大，屬于超說(shuō)明書(shū)使用。建議胸腺法新在COVID-19患者中的治療劑量和頻次需要參考更多循證醫(yī)學(xué)和患者的具體情況。COVID-19患者往往為老年或者合并基礎(chǔ)疾病的患者，且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，這類患者特別需要免疫支持、抗病毒及抗感染治療，因此，臨床采取針對(duì)性的免疫調(diào)節(jié)治療顯得尤為重要。在缺少特效藥之際，胸腺肽對(duì)改善細(xì)胞免疫損傷的患者有一定療效，其有助于改善肺功能與T淋巴細(xì)胞亞群水平，從而提高治療有效率，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)的情況下，大劑量的免疫增強(qiáng)治療是否能夠縮短病程、提高治愈率仍需要進(jìn)一步通過(guò)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3.5 本院普通型COVID-19患者其他用藥情況的合理性 本研究中，腸道用藥的使用頻率和應(yīng)用天數(shù)較高，其中地衣芽孢桿菌膠囊(整腸生)和蒙脫石散的DDDs使用頻率最高，療程較長(zhǎng)，主要用于止瀉和調(diào)節(jié)腸道菌群。蒙脫石散的DUI高達(dá)1.91，提示使用過(guò)量。根據(jù)病程記錄記載，部分患者在住院期間有腹瀉的情況，嚴(yán)重者訴腹瀉一天7～8次，這種情況考慮到可能與COVID-19易引起腹瀉這一臨床特點(diǎn)[13]相關(guān),也可能與抗病毒藥的不良反應(yīng)有關(guān)。本院20%的患者在住院期間出現(xiàn)不同程度的腹瀉癥狀，人數(shù)明顯高于Wang等[13]以及杜斌等[14]報(bào)道中COVID-19患者不到3%出現(xiàn)腹瀉癥狀的人數(shù)，而抗病毒制劑中洛匹那韋/利托那韋(克力芝)除了具有一定的肝臟和心臟毒性外，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)就是腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀，住院患者出現(xiàn)腹瀉的原因可能主要來(lái)源于藥物不良反應(yīng)。

為防治藥物毒性或病毒可能造成的肝損傷, 臨床可適當(dāng)應(yīng)用保肝藥如還原型谷胱甘肽等。本研究中保肝藥物的DUI均接近1，說(shuō)明藥物使用合理。

本院糖皮質(zhì)激素的DDDs排名第10，其中最常用的是注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，達(dá)19例次，劑量為40 mg/d,同時(shí)還給予奧美拉唑預(yù)防使用激素造成的胃腸道出血。盡管其DUI接近于1，但據(jù)《方案第七版試行》僅在重型與危重型COVID-19的其他治療措施中明確提到“對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素”，結(jié)合本研究79例普通型COVID-19患者，無(wú)重癥及危重患者，表明糖皮質(zhì)激素在臨床使用不盡合理，有待考證。

總之，本院存在抗病毒制劑、干擾素和止咳化痰藥在治療過(guò)程中用量較大的情況，尤其霧化用干擾素也屬于超藥品說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象，存在一定安全隱患，提示有必要對(duì)干擾素進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)適合霧化的劑型。同時(shí)，治療中也會(huì)出現(xiàn)盲目使用激素類等欠適宜的用藥情況。本研究采用WHO公認(rèn)的藥物評(píng)價(jià)手段回顧性評(píng)價(jià)用藥情況，有助于發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，為提高臨床用藥的合理性及進(jìn)一步探討與優(yōu)化COVID-19患者的用藥方案提供依據(jù)。