麻恒翔，李 玲，譚于飛，趙 兵，李海明，張華茹

(駐馬店市中心醫(yī)院，駐馬店 463000)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的發(fā)病率和死亡率增長較快[1]，且發(fā)病隱匿，早期多無特異性臨床表現(xiàn)，確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，失去切除機(jī)會(huì)。目前，臨床上對(duì)中晚期肺癌患者主要采取放療、化療進(jìn)行治療，其不良反應(yīng)較大，療效不盡如人意。為有效控制肺部腫瘤、減輕全身毒副作用，支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(bronchial artery chemoembolization, BACE)應(yīng)運(yùn)而生，BACE是在支氣管動(dòng)脈灌注化療術(shù)(bronchial artery infusion, BAI)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，它不僅可以提高中晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，而且可以通過腫瘤降期提高手術(shù)的再次切除率[2]。近年來，隨著介入手術(shù)器械和材料的不斷改進(jìn)，不同栓塞材料被大量研發(fā)應(yīng)用于臨床中，DEB的出現(xiàn)對(duì)BACE具有重要意義，DEB具有攜帶并緩釋化療藥物和栓塞腫瘤血管的雙重作用。DEB-BACE通過利用新型栓塞材料負(fù)載藥物緩釋微球在瘤體內(nèi)局部栓塞，降低進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度,提高腫瘤區(qū)藥物濃度以取得良好效果,同時(shí)降低了化療藥物帶來的全身毒副作用[3]。目前，DEB在肝臟腫瘤治療中的研究較為多見[4-7]，對(duì)肺癌患者的影響鮮有報(bào)道。Kennoki等[8-9]采用HepaSphere微球加載多西紫杉醇化療藥物對(duì)肺癌患者行DEB-BACE術(shù)，發(fā)現(xiàn)其療效顯著。本研究擬采用CalliSpheres載藥微球治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，并對(duì)其短期療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月～2019年3月在本院進(jìn)行DEB-BACE治療的36例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中男性20例，女性16例，平均年齡(58.24±11.37)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理學(xué)診斷確診的Ⅲ期或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。② 年齡>18歲且無嚴(yán)重器官功能障礙者。③ 無法進(jìn)行外科手術(shù)切除或既往放療、化療及靶向藥物治療失敗者。④ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者。⑤ 隨訪依從性良好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 嚴(yán)重肝、腎功能障礙患者。② 嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙患者。③ 合并嚴(yán)重感染者。④ 合并妊娠者。⑤ 腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、終末期患者。

1.2 方法

本研究采用CalliSpheres微球(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，批號(hào)：20170413，規(guī)格：300～500 μm)行DEB-BACE術(shù)。

1.2.1CalliSpheres微球藥物加載

① 采用20 ml注射器將7 ml CalliSpheres載藥微球全部抽取出來，豎立靜置2～3 min后排出上清液，剩余載藥微球約3～4 ml。② 采用10 ml 5%葡萄糖水溶液完全溶解100 mg奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，批號(hào)：20170521，規(guī)格：50 mg)。③ 用裝有微球的注射器將完全溶解的奧沙利鉑全部吸取，使微球與藥物充分混合均勻載藥，載藥時(shí)間30 min。④ 通過三通將載藥微球?qū)?0 ml注射器，并與非離子型對(duì)比劑1∶1混勻，靜置5 min后使用。

1.2.2手術(shù)方法

采用改良Seldinger穿刺法行股動(dòng)脈穿刺，穿刺成功后使用2.7F Progreat微導(dǎo)管(Terumo)超選擇性插管至肺癌供血?jiǎng)用}，向動(dòng)脈內(nèi)緩慢灌注吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20170417，規(guī)格：10 mg)、吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20170518，規(guī)格：0.2 g)水化液及混勻的CalliSphere載藥微球進(jìn)行栓塞，直至終點(diǎn)，即數(shù)字減影血管造影顯示腫瘤染色完全消失，2～5次心跳范圍內(nèi)腫瘤供血?jiǎng)用}中沒有造影劑流動(dòng)[3]。

1.2.3臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

對(duì)所有患者進(jìn)行3～25個(gè)月的隨訪，記錄術(shù)前及術(shù)后1周、1個(gè)月患者的血常規(guī)及肝、腎功能。記錄術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，并采用美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版[10]對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用mRECIST[11-12]對(duì)術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月患者的CT掃描結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。若結(jié)果為完全緩解(complete remission，CR)則進(jìn)入隨訪；若為部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)或疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)則需進(jìn)行重復(fù)治療?？陀^緩解率=CR+PR；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料

36例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的基線資料如年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤類型、TNM分期，見表1。

表1 患者基線資料

2.2 血常規(guī)及肝、腎功能變化

與術(shù)前相比，術(shù)后1周WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；Hb、ALB水平有所降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；RBC、Scr、eGFR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后1個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)水平與術(shù)前相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.3 短期臨床療效

所有患者進(jìn)行DEB-BACE術(shù)共47次，介入手術(shù)成功率100%。其中3例患者連續(xù)進(jìn)行3次治療，5例患者連續(xù)進(jìn)行2次治療，其余28例患者僅進(jìn)行1次治療。隨訪1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月后采用mRECIST進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，結(jié)果見表3。

2.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

多數(shù)患者出現(xiàn)一過性栓塞后綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、食欲降低、栓塞部位疼痛等，給予對(duì)癥處理后，癥狀緩解。術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)肝、腎功能衰竭、骨髓抑制、心臟毒性及脊髓動(dòng)脈損傷等情況。

指標(biāo) 術(shù)前術(shù)后1周t值aP值a術(shù)后1個(gè)月t值bP值bWBC(109/L)6.37±0.8411.26±2.50-3.210.0337.47±0.93-1.520.203RBC(1012/L)4.22±0.784.77±1.54-0.550.6104.30±1.25-0.090.930Hb(g/L)110.11±2.10105.12±2.012.970.041107.33±2.511.470.215PLT(U/L)258.45±19.51328.54±19.56-4.400.012294.56±28.56-1.810.144ALT(109/L)18.37±5.8332.52±5.99-2.930.04322.82±3.42-1.140.317AST(U/L)21.69±0.9929.38±3.67-5.730.00525.55±2.24-2.730.053TBIL(μmol/L)6.30±0.8810.31±1.53-2.970.0417.20±0.99-1.530.202ALB(g/L)39.03±3.7132.98±2.302.980.04138.58±4.230.1370.898Scr(μmol/L)75.12±13.2769.54±16.441.170.32673.54±14.110.920.429eGFR[ml/(min·1.73m2)]84.07±26.1291.43±25.76-0.760.52386.84±25.97-0.510.696

a：術(shù)后1周與術(shù)前比較； b：術(shù)后1個(gè)月與術(shù)前比較

表3 患者術(shù)后短期臨床療效 n(%)

表4 非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后常見不良反應(yīng) 例

2.5 短期療效影響因素

中央型與周圍型肺癌有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。腺癌有效率高于鱗癌，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。Ⅲ期與Ⅳ期肺癌有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 DEB-BACE短期臨床療效與不同因素間的相關(guān)性分析 例

2.6 生存情況

截至隨訪終止，共計(jì)23例患者死亡，生存中位時(shí)間為14個(gè)月。6個(gè)月、1年和2年的生存率分別為100%、63.89%和36.11%。

3 討論

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥[13-14]，其中非小細(xì)胞肺癌占原發(fā)性肺癌的80%以上[15]，且一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為中晚期，傳統(tǒng)放療、化療效果欠佳。TACE在將抗腫瘤藥物集中于腫瘤區(qū)域的同時(shí)還能阻斷腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈血流，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞缺氧大量殺死腫瘤細(xì)胞。CalliSpheres微球以聚乙烯醇(PVA)主鏈為骨架，通過共價(jià)鍵與交聯(lián)劑和活性炭等連接，可加載表柔比星、鉑類等藥物，彈性較高，既能緩慢、長時(shí)間持續(xù)釋放藥物，又能在血管內(nèi)緊密聚集，強(qiáng)化栓塞療效。目前大量研究表明，CalliSpheres微球在癌癥患者治療中安全有效且耐受良好[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，DEB-BACE術(shù)后1個(gè)月腫瘤客觀緩解率為77.78%，疾病控制率為94.45%；術(shù)后3個(gè)月腫瘤客觀緩解率為69.45%，疾病控制率為88.89%；術(shù)后6個(gè)月客觀緩解率為58.33%，疾病控制率為83.33%。原因可能為微球加載藥物后具有良好的親水性和彈性，容易實(shí)現(xiàn)腫瘤的滋養(yǎng)血管床末梢栓塞，從而提高有效率[3]。術(shù)后有11例患者出現(xiàn)腹痛，占比30.56%；9例出現(xiàn)嘔吐，占比25.00%；7例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，占比19.44%。給予對(duì)癥治療后癥狀均有所緩解。分析原因，DEB-BACE可以通過提高腫瘤栓塞部位的化療藥物濃度而降低周圍循環(huán)的藥物濃度，進(jìn)而減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生。患者DEB-BACE術(shù)后可出現(xiàn)肝功能的可逆性損傷，表現(xiàn)為術(shù)后1周出現(xiàn)WBC、PLT、ALT、AST、TBIL水平有所上升，Hb、ALB水平有所降低，術(shù)后1個(gè)月基本恢復(fù)正常。分析原因，CalliSpheres微球加載藥物后粒徑較大無法到達(dá)毛細(xì)血管網(wǎng)，從而有效降低小膽管及肝細(xì)胞損傷的風(fēng)險(xiǎn)[19]。術(shù)后腎功能未受到明顯影響。

本研究結(jié)果顯示，患者6個(gè)月、1年和2年的生存率分別為100%、63.89%和36.11%。與白亮亮[3]的研究(100%、61.5%和9.2%)略有不同，主要表現(xiàn)為2年生存率有明顯差異，分析原因可能與患者年齡相對(duì)年輕，肝腎功能較好等有關(guān)。

可見， CalliSpheres載藥微球治療中晚期非小細(xì)胞肺癌短期療效良好，其對(duì)肝、腎功能的影響及術(shù)后常見并發(fā)癥均在可接受范圍之內(nèi)，安全性較高。由于本研究例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚和局限性，隨訪時(shí)間較短，對(duì)DEB-BACE的長期臨床療效尚需多中心和更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索。中晚期肺癌患者的治療常采用多種方法聯(lián)合進(jìn)行，DEB-BACE也可與放療、化療、微波消融、射頻消融等聯(lián)合使用，以提高臨床治療效果，減少不良反應(yīng)。