王莎莎 魏 森 許予明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

輕度帕金森樣體征(mild Parkinsonian signs，MPS)在老年人中較常見，發(fā)生率為15%～40%，且隨著年齡的增長患病率顯著增加，通常表現(xiàn)為運動遲緩、強直、震顫、姿勢步態(tài)障礙及平衡功能障礙，其存在與老年人的認知障礙、殘疾、早期病死率密切相關(guān)[1-5]。MPS的發(fā)病機制尚不完全清楚，在一定程度上依賴衰老，神經(jīng)退行性改變、血管病理學(xué)的作用加重MPS的進展[6]。

腦小血管病(cerebral small-vessel disease，CSVD)是臨床中較為常見的一類與年齡相關(guān)的由顱內(nèi)小血管病變所致的一組臨床、影像綜合征，并能夠?qū)е抡J知功能下降、步態(tài)和平衡障礙、抑郁情緒、排尿功能異常等臨床癥狀，其診斷主要依靠影像學(xué)檢查，包括新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、腔隙、白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮[7-8]。既往研究表明白質(zhì)高信號、腔隙、腦微出血與MPS相關(guān)，那么識別與CSVD相關(guān)的MPS并管理血管危險因素可能預(yù)防MPS進展的重要策略[9-13]。

目前，在中國人群中仍缺乏對CSVD各個單獨的影像標記物、影像標記物總負擔(dān)與MPS關(guān)系的研究。本研究進一步探討了腦小血管并患者中MPS與各CSVD特征和總負擔(dān)的關(guān)系，為MPS的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，減少社會和患者及其家庭負擔(dān)。

1 資料與方法

1．1研究對象研究2018-03—2019-08就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的小動脈硬化性的CSVD患者，由2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)進行診斷。研究期間共發(fā)現(xiàn)442例小動脈硬化性腦小血管病患者，根據(jù)納排標準總共納入了98例具有完整基線資料的患者，年齡(62.54±9.80)歲，男57例(58.2%)。其中卒中病史37例(37.8%)，高血壓史70例(71.4%)，糖尿病史24例(24.5%)，血脂異常14例(14.3%)，其他基線特征見表1。

納入標準：(1)年齡≥40歲；(2)可獲取磁共振影像學(xué)資料。排除標準：(1)診斷為帕金森病或帕金森病綜合征患者；(2)癡呆、精神疾病患者；(3)既往或近期大面積腦卒中及顱內(nèi)出血、關(guān)節(jié)病變、亞急性聯(lián)合變性等疾病引起的言語感覺、運動功能障礙及顯著的視力和聽力損害患者；(4)近期使用乙酰膽堿酯酶抑制劑、左旋多巴或多巴受體激動劑藥物患者；(5)腦外傷手術(shù)史、腦腫瘤、炎癥、中毒、代謝性及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?6)不能獲取基線資料或影像質(zhì)量欠佳的患者。這項研究得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。

1．2研究方法臨床資料：收集數(shù)據(jù)：年齡、性別和血管危險因素(卒中史、高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈疾病、吸煙和飲酒史)以及血糖、血脂、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸等血液學(xué)指標。

結(jié)構(gòu)MRI掃描：所有入選對象均進行3．0T MRI 掃描，包括T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)、軸向彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)序列、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)序列，磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)序列，所有序列的掃描層厚為5 mm。

輕度帕金森樣體征(mild parkinsonian signs，MPS)評估：由2位神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師采用統(tǒng)一帕金森病評定量表(unified parkinson’s disease rating scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ)根據(jù)運動遲緩、震顫、僵硬、步態(tài)/平衡功能4個類型得分評定MPS。如果患者存在≥2個類型的得分為1或1個類型的得分≥2認為存在MPS[14-15]。

CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)及其評分：由2位神經(jīng)病學(xué)影像學(xué)專家對影像資料進行盲評，所有腦小血管病(CSVD)的影像學(xué)表現(xiàn)均根據(jù)2013年國際血管改變神經(jīng)影像標準報告小組(STRIVE)制定的診斷標準進行診斷及分類[8]。CSVD在影像學(xué)方面主要表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct)、推測的血管源性腔隙(1acune of presumed vascular origin)、推測的血管源性腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity of presumed vascular origin，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)和腦萎縮(brain atrophy)[7-8]。采用有和無的方法評估推測的血管源性腔隙、CMB、腦萎縮的負擔(dān)；采用Fazekas量表對深部WMH(Deep WMH，DWMH)和腦室旁WMH(Periventricular WMH，PWMH)進行評分，其中將DWMH≥2分或PWMH=3歸為重度WMH；采用五分類法分別對基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙(basal ganglia enlarged perivascular space，BG-EPVS)和半卵圓中心擴大的血管周圍間隙(centrum semiovale enlarged perivascular space，CSO-EPVS)評估嚴重程度，其中將2～4級歸于中重度EPVS[8，16-22]。CSVD整體負擔(dān)模型是一種更為全面評估CSVD對腦組織損傷程度的簡單方法，其影像標記物標記物若符合下列任意一項標準則計為1分：DWMH(Fazekas量表≥2分)和(或)PWMH(Fazekas量表3分)、腔隙(≥1個)、深部CMB(≥1個)、BG-EPVS(>10個)[23-24]。

1．3統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用IBM SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗進行組間比較；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗進行組間比較。統(tǒng)計學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗，P<0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

45例(48.9%)患者存在MPS。單因素分析顯示，MPS組患者高血壓史(P=0.083)、糖尿病史(P=0.061)的比例較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；高齡(P=0.001)、卒中病史(P=0.036)、影像學(xué)表現(xiàn)存在腔隙(P=0.008)、重度PWMH(P=0.019)、重度DWMH(P<0.001)、中重度BG-EPVS(P=0.012)、CMB(P=0.007)、腦萎縮(P=0.002)、CSVD總體負擔(dān)較重(P<0.001)的患者更容易出現(xiàn)MPS，2組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。在多因素Logistic 回歸分析中單獨對比了CSVD各影像學(xué)特征與CSVD整體負擔(dān)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、卒中史后腔隙(OR=3.426，P=0.012)、重度PWMH(OR=2.946，P=0.039)、重度DWMH(OR=7.058，P<0.001)、中重度BG-EPVS(OR=3.297，P=0.015)、CMB(OR=2.987，P=0.014)、CSVD總體負擔(dān)(OR=2.062，P<0.001)仍與MPS顯著相關(guān)(表2)。

表1 基線資料分析 [n(%)]

注：MPS：輕度帕金森樣體征；PWMH：腦室旁白質(zhì)高信號；DWMH：深部白質(zhì)高信號；BG-EPVS：基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙；CSO-EPVS：半卵圓中心擴大的血管周圍間隙；CMB：腦微出血；重度WMH：DWMH≥2分或PWMH=3；中重度 EPVS：采用五分類法評估EPVS的嚴重程度，其中將2～4級定義為中重度EPVS

表2 腦小血管病患者MPS與CSVD各影像標志物及其整體負擔(dān)的多因素Logistic回歸分析

注：調(diào)整年齡、性別、卒中病史、高血壓史、糖尿病史后進行多因素Logistic回歸分析。MPS：輕度帕金森樣體征；PWMH：腦室旁白質(zhì)高信號；DWMH：深部白質(zhì)高信號；BG-EPVS：基底節(jié)區(qū)擴大的血管周圍間隙；CSO-EPVS：半卵圓中心擴大的血管周圍間隙；重度WMH：DWMH≥2分或PWMH=3；中重度 EPVS：采用五分類法評估EPVS的嚴重程度，其中將2～4級定義為中重度EPVS。

3 討論

本文發(fā)現(xiàn)在腦小血管病患者中MPS的發(fā)生率為48.9%。腔隙、重度PWMH、重度DWMH、中重度BG-EPVS、CMB、CSVD總體負擔(dān)獨立于年齡、性別、卒中病史等血管危險因素可預(yù)測MPS的存在。

MPS在老年人中較常見，發(fā)生率為15%～40%[3]。本文研究發(fā)現(xiàn)MPS的發(fā)生率較高，考慮與納入人群不同有關(guān)。本研究納入人群為CSVD患者，與社區(qū)老年人群相比可能具有較多的血管危險因素以及較重的CSVD負擔(dān)。既往研究發(fā)現(xiàn)年齡、卒中病史、高血壓史、糖尿病史等血管危險因素以及腔隙、WMH、腦微出血、腦萎縮與MPS的發(fā)生有關(guān)，并探討腔隙、微出血的位置與MPS的關(guān)系，其中基底節(jié)區(qū)的腔隙與深部微出血與MPS顯著相關(guān)[6，9-13，15，25-28]。我們研究發(fā)現(xiàn)年齡、重度PWMH、重度DWMH、CMB是MPS的獨立危險因素，未發(fā)現(xiàn)卒中病史、高血壓史等血管因素以及腦萎縮與MPS相關(guān)，可能與CSVD患者的血管危險因素普遍較重、未考慮到其持續(xù)時間和嚴重程度以及患者用藥史、未評估腦萎縮的嚴重程度有關(guān)。本研究未討論不同位置的腔隙以及CMB與MPS的關(guān)系，是因為納入人群的影像學(xué)表現(xiàn)中腔隙大部分位于基底節(jié)區(qū)、只有4例單獨的腦葉微出血，統(tǒng)計量不足以分析其作用。

既往尚無研究探討EPVS與MPS的關(guān)系，我們的研究發(fā)現(xiàn)BG-EPVS可以獨立預(yù)測MPS的存在，CSO-EPVS與MPS的發(fā)生無關(guān)。不同位置的EPVS發(fā)生機制可能存在差異，CSO-EPVS與腦葉微出血、β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)，往往提示淀粉樣腦血管??；BG-EPVS與深部CMB、腔隙、WMH、動脈粥樣硬化因素相關(guān)，常見于高血壓相關(guān)性腦小血管病，這與既往研究不同位置CMB與MPS的關(guān)系一致，提示MPS的發(fā)生機制可能與血管危險因素相關(guān)的血管病理損害有關(guān)[29-30]。CSVD整體負擔(dān)是基于CSVD單個影像學(xué)標記物的基礎(chǔ)上提出的，能全面地反映腦損傷的嚴重程度[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)CSVD的總體負擔(dān)是MPS的獨立危險因素，這與我們的研究結(jié)果一致[12]。但此研究CSVD總體負擔(dān)的評估中未納入EPVS，不能很好的反映腦功能損害，本研究評估了不同位置EPVS的嚴重程度并將其納入CSVD總體負擔(dān)的評估，更全面的反映腦損害的嚴重程度。我們的研究進一步支持了血管病理損傷對MPS的影響，可能的機制與基底神經(jīng)節(jié)區(qū)或皮質(zhì)下白質(zhì)病變的累積有關(guān)，破壞了額頂葉皮層、基底節(jié)、紋狀體之間的神經(jīng)連接通路[10-12，31]。

我們研究的優(yōu)點是由2位有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行評估是否存在MPS，并取得較高的一致性；基線影像資料均采用3TMRI掃描，根據(jù)2013年國際血管改變神經(jīng)影像標準報告小組(STRIVE)制定的診斷標準，由2位神經(jīng)病學(xué)影像專家對影像資料進行盲評；另外，我們進行了認知功能及神經(jīng)心理學(xué)評估，這些功能障礙可影響MPS的評定。然而，我們的研究也有局限性，本研究為橫斷面研究，選擇偏倚較大，亦不能作出因果結(jié)論；樣本量較少，雖然我們評估認知與情緒功能，但主觀性仍較大，很多全身性疾病可影響UPDRSⅢ的分數(shù)；我們的研究為單中心研究，代表性小。下一步我們可以擴大樣本量，前瞻性探索不同位置的病變、病變的嚴重程度、病變的形態(tài)學(xué)演變對MPS、MPS不同類型的影響以及其臨床和預(yù)后價值，指導(dǎo)治療。

研究結(jié)果表明CSVD的影像學(xué)特征，包括腔隙、WMH、CMB、EPVS、CSVD整體負擔(dān)，可能是MPS的影像標記物。我們可以通過控制血管危險因素預(yù)防CSVD的進展，從而減少MPS的發(fā)生與進展。