施 敏 劉 穎 王美鑑

多西紫杉醇是一類結構復雜的紫衫烷類化合物[1]，主要抗癌機制是通過與微管中的β-微管蛋白亞基結合抑制微管解聚，還可以讓已聚合的腫瘤細胞微管系統(tǒng)變得更加的穩(wěn)定，干擾微管動力進而激活紡錘體檢查點，抑制細胞有絲分裂，并誘導其凋亡[2]，臨床主要用于乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等，無論是單獨還是聯(lián)合用藥均有顯著療效，但不良反應的報道也日見增多[3]，主要表現(xiàn)為過敏性反應、骨髓抑制、外周神經毒性(taxanes induced peripheral neurotoxicity,TIPN)、消化系統(tǒng)反應、液體潴留和血管性水腫等。有研究證實中醫(yī)對防治多西他賽所致神經毒性具有良好的療效[4]。單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉是一種神經營養(yǎng)劑，具有高效的神經保護和修復作用，國內外臨床上亦有用其嘗試預防及治療奧沙利鉑所致的神經毒性[5]，但國內對于該藥用于多西紫杉醇所致神經毒性的研究報道不多。我們觀察單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉預防多西紫杉醇聯(lián)合鉑類方案所致的神經毒性的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年1月江西省腫瘤醫(yī)院收治的惡性腫瘤患者 60例作為研究對象。納入標準:經病理診斷確診為惡性腫瘤;ECOG評分≤2分;預計生存期≥3月;實驗室檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、肺功能及心電圖基本正常;給予多西紫杉醇聯(lián)合鉑類4個周期化療，對本研究所用藥物無過敏史。排除標準:既往合并有原發(fā)性高血壓病、糖尿病及糖尿病合并周圍神經病變者;既往存在神經系統(tǒng)疾病史者;凝血功能障礙者;存在表達障礙或精神疾病者；腫瘤顱內轉移者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組 30 例。觀察組患者中，男性11例，女性19例;年齡<50歲11例，≥50歲19例；疾病診斷:鼻咽癌3例，肺癌10例，卵巢癌4例，前列腺癌1例，乳腺癌10例，食管癌1例，眼瞼腺癌1例；姑息化療23例，輔助化療7例。對照組患者中，男性8例，女性22例;年齡<50歲15例，≥50歲15例；疾病診斷:鼻咽癌2例，肺癌8例，卵巢癌3例，前列腺癌1例，乳腺癌14例，食管癌1例，胃癌1例；姑息化療22例，輔助化療8例。2組患者一般資料具有可比性，詳見表1。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床特征比較/例

1.2 方法

對照組給予多西紫杉醇聯(lián)合鉑類化療：多西紫杉醇注射液75 mg/m2靜脈滴注，第1天；鉑類選用卡鉑注射液0.3 g/m2靜脈滴注，第1天；或順鉑注射液75 mg/m2靜脈滴注，第1～3天分次滴注；每3周重復。觀察組在對照組的基礎上，于化療第1～4天加用單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉注射液40 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注，1日1次。2組患者均給予4個周期化療。

合并用藥：所有患者接受常規(guī)抑酸及預防性止吐治療，整個治療過程未接受鈣鎂制劑、甲鈷胺、維生素B6等治療周圍神經病變的藥物，也未合并使用明確有神經毒副作用的藥物。

1.3 觀察指標

化療期間、化療后詳細記錄患者出現(xiàn)的手、足、口周等主觀感覺異常，如麻木、疼痛、肌肉痙攣或無力等，全面進行神經系統(tǒng)檢查，記錄患者神經毒性發(fā)生的情況及嚴重程度(參照 Levi 毒性分級標準[6])。

1.4 神經毒性評定標準

神經毒性分級評定按照Levi毒性分級標準：0級為無毒性反應；1級為感覺異?；蜻t鈍，癥狀在1周內可完全消退；2級為感覺異常或感覺遲鈍，癥狀在3周內可完全消退；3級為感覺異?；蚋杏X遲鈍，癥狀在3周內不能完全消退；4級為感覺異常或感覺遲鈍，并伴有功能障礙。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，2組間率的比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

化療完成2周期，對照組中共有8例患者出現(xiàn)神經毒性，發(fā)生率26.7%，其中6例為1級神經毒性，2例為2級神經毒性，表現(xiàn)以下肢肢體末端麻木感及感覺遲鈍。觀察組中有2例患者出現(xiàn)神經毒性，發(fā)生率6.7%，均為1級，表現(xiàn)同對照組。觀察組神經毒性發(fā)生率為6.7%(2/30)，明顯低于對照組的26.7%(8/30),2組差異顯著(χ2=4.72，P=0.031)。

化療完成4周期后，對照組中共有13例患者出現(xiàn)神經毒性，發(fā)生率為43.3%，其中1級神經毒性有10例，2級神經毒性有2例，3級神經毒性有1例。觀察組中只有4例患者出現(xiàn)神經毒性，發(fā)生率13.3%，其中1級神經毒性有3例，2級神經毒性有1例。同對照組相比，觀察組神經毒性發(fā)生率明顯偏低(χ2=6.98，P=0.019)。

3 討論

TIPN的主要臨床表現(xiàn)多為雙側、遠端、對稱性的麻木、刺痛或燒灼等感覺障礙。這種對稱性的感覺障礙通常伴有大神經纖維和小神經纖維損害癥狀[7]。多西紫杉醇導致TIPN的機制至今還不十分明確，主要存在兩種假設機制。一種假設認為紫杉類藥物通過破壞背根神經節(jié)上的微管結構，從而引起軸突內的信息傳遞和供能障礙，神經元細胞壞死，引起外周神經毒性[8]。另一種假設則認為多西紫杉醇的毒性成分作用于線粒體的初級傳入神經元，導致神經元軸突神經傳導能量不足，逐漸發(fā)展成慢性感覺神經病變[9]。Flatter等[10]在大鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，紫杉類藥物能打開線粒體通透性轉換孔，引起線粒體中鈣的釋放，影響鈣介導的神經元興奮性，對其誘發(fā)外周神經毒性有一定作用。既往研究中發(fā)現(xiàn)，TIPN的發(fā)生受很多因素的影響，包括所用藥物劑量[11]、化療周期數(shù)量[12]、藥物輸注持續(xù)時間、是否聯(lián)合其他神經毒性藥物、患者既往是否合并周圍神經病變等。多西紫杉醇誘發(fā)的TIPN通常會在治療終止后3個月左右得到緩解，但少數(shù)嚴重病例可能會持續(xù)更長時間[13]。因此，尋求有效的預防手段來避免或減少TIPN，是患者安全、按時、按量完成化療的保障。

單唾液酸四已糖神經節(jié)苷脂鈉鈉是含唾液酸的糖神經鞘脂，存在于哺乳類動物細胞膜中，其中以神經系統(tǒng)含量尤其豐富，在神經的發(fā)生、生長和分化過程中發(fā)揮重要作用，對損害后的神經修復也有著十分重要的作用[14-15]。目前，已有大量研究證實，周圍神經損傷后，神經生長因子分泌隨之增加，其表達也隨之增加，對損傷的神經元具有重要保護作用，神經生長因子可以調節(jié)神經元的存活、軸突生長[16]。單唾液酸四已糖神經節(jié)苷脂鈉鈉則可以通過調節(jié)神經生長因子，促進神經的再生和恢復。單唾液酸四已糖神經節(jié)苷脂鈉鈉可以提高患者的化療耐受性及生活質量，患者容易接受[17]。本研究采用前瞻性隨機對照研究方法，觀察癌癥患者接受多西紫杉醇聯(lián)合鉑類方案化療后，神經節(jié)苷脂鈉對多西紫杉誘發(fā)TIPN的預防情況。結果顯示，加用神經節(jié)苷脂鈉后，觀察組TIPN發(fā)生率明顯低于對照組，且神經毒性程度較輕，無明顯毒副反應。