毛 艷 陳華茜 張 任 肖 輝 劉 瀟 盧 麗 李正東

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰 442008）

急性腎損傷是多種原因引起的突發(fā)（1～7 d內(nèi)）及持續(xù)（＞24 h）腎功能驟降，以氮質(zhì)血癥、水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂及全身各系統(tǒng)癥狀，同時(shí)可伴有少尿、無(wú)尿等表現(xiàn)的臨床綜合征。該病屬于臨床腎內(nèi)科急危重癥，西醫(yī)治療主要以抗感染、抗休克、血液透析、維持水/電解質(zhì)平衡等為主，但有研究發(fā)現(xiàn)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間，甚至在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部血液凈化治療尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此該療法效果有限[1-2]。中醫(yī)學(xué)并無(wú)急性腎損傷一說(shuō)，根據(jù)該病主要以水腫、少尿或無(wú)尿?yàn)榕R床癥狀，可將其劃入“關(guān)格”“癃閉”“水腫”的范疇?！峨y經(jīng)》中描述“關(guān)格”時(shí)寫(xiě)道“陰氣太盛，則陽(yáng)氣不得相榮也，故曰格，陽(yáng)氣太盛，則陰氣不得相榮也，故曰關(guān)。陰陽(yáng)俱盛，不得相榮也，故曰關(guān)格”，提示關(guān)格為陰陽(yáng)決離之危象[3-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病基本病機(jī)為脾腎虛衰、氣化不利、濁邪壅塞三焦，其病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)、脾腎虛衰為本，濕濁毒邪為標(biāo)。參芪地黃湯源于清代著名醫(yī)家沈金鰲所著的《雜病源流犀燭》，以人參、黃芪、茯苓等藥物為主，具有益氣養(yǎng)陰、滋腎健脾、利水消腫的功效[6]。目前關(guān)于參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化對(duì)急性腎損傷治療方面的相關(guān)研究較少，因此本研究旨在為急性腎損傷的治療提供新的思路。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實(shí)踐指南》[7]中急性腎損傷的相關(guān)診斷；中醫(yī)診斷符合《周仲英實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]中關(guān)格的相關(guān)診斷，辨證為脾腎氣虛證；患者家屬知情同意；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、肺等重要臟器嚴(yán)重疾病者；惡性腫瘤者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；妊娠期及哺乳期婦女；慢性腎衰竭（尿毒癥）者。

1.2 臨床資料 選擇2016年7月至2018年6月在本院接受治療的急性腎損傷患者102例進(jìn)行研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各51例。對(duì)照組男性29例，女性22例；年齡 42～63歲，平均（52.97±4.08）歲；病程1～7d，平均（4.73±1.38）d；KDIGO分期法1期10例，2期18例，3期23例。觀察組男性26例，女性25例；年齡41～64歲，平均（52.80±4.11）歲；病程1～6 d，平均（4.59±1.27）d；KDIGO分期法1期11例，2期15例，3期25例。兩組患者性別、年齡、疾病分期及病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者入組后均行常規(guī)急性腎損傷治療，包括：臥床休息、靜脈補(bǔ)液、供氧、原發(fā)病治療、維持水/電解質(zhì)平衡、酸堿平衡、營(yíng)養(yǎng)支持，合并感染者進(jìn)行抗感染治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上行連續(xù)性血液凈化治療，采用德國(guó)費(fèi)森尤斯CRRT Multi Filtrate床旁血濾機(jī)，濾器為F60S，在股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管以建立臨時(shí)血管通路，選擇連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)（CVVHDF）模式，血流量控制在180～250 mL/min，置換液流量為2 000～4 000 mL/h。以低分子肝素進(jìn)行抗凝，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的患者以無(wú)肝素、定時(shí)以生理鹽水沖洗管路的方法替代。每次連續(xù)性血液凈化治療持續(xù)時(shí)間8～12 h，脫水量1 500～3 500 mL。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以參芪地黃湯治療：人參、黃芪各30 g，山藥、生地黃各15 g，茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸肉各9 g；皮膚瘙癢者加白鮮皮15 g，食欲不振者加焦三仙各9 g，肝氣不疏者加以柴胡10 g，佛手8 g。上述藥物加水500 mL，煎至300 mL，每日1劑，分2次服用。兩組患者治療周期均為7 d。

1.4 觀察項(xiàng)目 1）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]進(jìn)行證候評(píng)分，倦怠乏力、氣短懶言、尿少尿閉、肢體水腫、咽干口燥，根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，在治療前及療程結(jié)束后對(duì)患者中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分。2）抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，置含抗凝劑試管中，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，分離血清，檢測(cè)患者腎功能指標(biāo)血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、β2微球蛋白（β2-MG）及炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。Scr、BUN采用貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，Cys-C、β2-MG、IL-6、IL-8、TNF-α均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)，CRP采用免疫比濁法進(jìn)行檢測(cè)，上述檢驗(yàn)項(xiàng)目均由專業(yè)人員按儀器及試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢查。3）記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[10]擬定。臨床治愈：臨床癥狀消失，證候積分下降≥90%，Scr下降≥30%。顯效：臨床癥狀明顯改善，證候積分下降≥70%，＜90%，Scr下降≥20%，＜30%。有效：臨床癥狀有所緩解，證候積分下降≥30%，＜70%，Scr下降≥10%，＜20%。無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)改善甚至加重，癥狀積分下降不足30%或上升，Scr下降不足10%或上升。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。兩組患者倦怠乏力、氣短懶言、尿少尿閉、肢體水腫、咽干口燥評(píng)分均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時(shí) 間 倦怠乏力 氣短懶言 尿少尿閉 肢體水腫 咽干口燥觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）治療前治療后治療前治療后2.49±0.33 0.74±0.09*△2.52±0.28 1.35±0.19*2.45±0.30 0.91±0.15*△2.48±0.32 1.58±0.20*2.38±0.38 0.83±0.21*△2.41±0.41 1.55±0.33*2.44±0.50 0.64±0.18*△2.59±0.47 1.28±0.27*2.69±0.28 0.79±0.25*△2.73±0.20 1.62±0.38*

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療后兩組患者Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別時(shí)間Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）Cys-C（mg/L）β2-MG（mg/L）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）治療前治療后治療前治療后160.39±41.27 91.40±13.58*△163.02±48.28 119.75±20.64*7.91±1.41 5.39±0.92*△7.97±1.58 6.48±1.03*1.35±0.24 0.77±0.20*△1.38±0.27 1.08±0.29*2.80±0.39 1.48±0.27*△2.82±0.41 2.14±0.35*

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較 見(jiàn)表4。治療后兩組患者 IL-6、IL-8、CRP及TNF-α均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更明顯（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

組 別 時(shí) 間IL-6（μg/L）IL-8（μg/L）CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）觀察組（n=51）對(duì)照組（n=51）治療前治療后治療前治療后4.22±1.30 2.75±0.83*△4.25±1.28 3.30±1.09*6.68±2.15 4.73±1.58*△6.72±2.18 5.60±1.82*8.88±2.69 5.90±1.83*△8.92±2.75 6.85±2.07*21.14±6.20 15.07±4.92*△21.03±6.28 17.39±5.20*

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)4例（7.84%）不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)2例，皮膚瘙癢1例，頭暈1例；觀察組出現(xiàn)3例（5.88%）不良反應(yīng)，頭暈2例，皮膚瘙癢1例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)對(duì)于急性腎損傷的認(rèn)識(shí)最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在《素問(wèn)·宣明五氣》中有“膀胱不利為癃，不約為遺溺”的記載，另《素問(wèn)·奇病論》載“病生在腎，名為腎風(fēng)，腎風(fēng)不能食，善驚，心氣痿者死”，在此基礎(chǔ)上后世醫(yī)家提出了急癥腎風(fēng)的說(shuō)法[11]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實(shí)之癥，外感六淫邪氣，內(nèi)傷飲食七情、中毒蟲(chóng)咬等引起肺、脾、腎功能異常，加上膀胱氣化功能異常，導(dǎo)致水濕濁邪無(wú)法排出體外。勞累過(guò)度、腎病久治不愈等原因使臟器虛損，正氣不足加上外感邪氣，水濕毒邪內(nèi)停，寒熱錯(cuò)雜，發(fā)為本病。濕阻中焦，正氣無(wú)法升降，水液無(wú)法下輸膀胱而致癃閉，脾虛運(yùn)化失司，水谷精微化生無(wú)能，氣血不足而表現(xiàn)為少氣懶言、面色無(wú)華，水濕泛濫于肌膚則為腫[12-14]。參芪地黃湯中人參、黃芪同為君藥，具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)氣升陽(yáng)的作用，同時(shí)黃芪還有一定的利水消腫之功，臣以生地黃、山藥、山茱萸肉，生地黃有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的作用，山藥歸脾、肺、腎經(jīng)，可補(bǔ)脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎澀精[15]。加以澤瀉利水滲濕，茯苓健脾化濕、牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，諸藥配伍具有扶正祛邪、利水消腫的作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段連續(xù)性血液凈化聯(lián)合治療可使患者癥狀迅速得到控制，明顯提高療效[16]。

Scr及BUN為臨床上常用的腎功能指標(biāo)，但Scr對(duì)于腎功能的反映可能出現(xiàn)延遲，當(dāng)人體腎臟受損嚴(yán)重，腎小球?yàn)V過(guò)率大幅下降時(shí)Scr值才可表現(xiàn)出異常，BUN為蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，在高蛋白飲食、高分解代謝、缺水、血容量不足等情況下也可能有異常升高，因此本研究對(duì)患者腎功能評(píng)價(jià)時(shí)引入了Cyc-C及β2-MG兩個(gè)指標(biāo)。Cyc-C為一種可靈敏反映腎小球?yàn)V過(guò)率的內(nèi)源性標(biāo)志物，在腎損傷發(fā)生早期可敏感地反映腎損傷程度。β2-MG在健康人體內(nèi)合成及釋放保持平衡狀態(tài)，在腎小球?yàn)V過(guò)后99.9%的β2-MG可被近曲小管重吸收，該指標(biāo)血清含量較低，可敏感地反映腎功能受損情況[17]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者 Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明顯下降，但觀察組下降幅度更為明顯?？赡芘c參芪地黃湯可提高患者促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇的釋放，促腎上腺皮質(zhì)激素可結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑素皮質(zhì)素受體而激活中樞抗炎信號(hào)，通過(guò)膽堿抗炎通路保護(hù)腎臟功能，可抑制腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等病變[18-19]，因此參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療對(duì)于腎功能改善效果更佳?？寡滓彩羌毙阅I損傷治療的一個(gè)重要目標(biāo)。IL-6可與腎小球系膜細(xì)胞上受體結(jié)合，通過(guò)刺激系膜增厚而降低腎小球?yàn)V過(guò)率。IL-8則可促進(jìn)腎小管萎縮及腎纖維化而參與急性腎損傷的進(jìn)展。TNF-α可介導(dǎo)氧化刺激及前列腺素的合成，同時(shí)還可影響系膜細(xì)胞及免疫球蛋白的表達(dá)和分泌而導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生。CRP與早期腎損傷患者微血管損傷密切相關(guān)，同時(shí)還可激活凝血系統(tǒng)及補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致其平衡被破壞而引起微血管病變，引發(fā)腎損傷[20]。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組各炎癥因子下降幅度更明顯。前文已述參芪地黃湯可提高患者促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇的釋放，促腎上腺皮質(zhì)激素可促進(jìn)腎上腺糖皮質(zhì)激素的釋放，該激素具有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用。在炎癥初期腎上腺糖皮質(zhì)激素可有效抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、減少水腫、滲出，還可抑制白細(xì)胞的浸潤(rùn)及吞噬作用而減輕炎癥癥狀，同時(shí)該激素還可誘導(dǎo)抗炎因子基因轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，使炎癥因子水平得以下降，與連續(xù)血液凈化治療聯(lián)合使用可進(jìn)一步加速對(duì)炎癥的控制。不良反應(yīng)方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者進(jìn)行針對(duì)性治療后均得到控制。

綜上所述，參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化較單獨(dú)使用血液凈化治療可明顯提高急性腎損傷患者療效，緩解癥狀、改善腎功能、減輕炎癥反應(yīng)且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。