李曉巖 陳豫欽 莫澤珣 何 樺 張 歆 唐萬娜 譚錦文

1 廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學附屬第二醫(yī)院(廣州 510180)2 廣州醫(yī)科大學呼吸健康研究院呼吸疾病國家重點實驗室(廣州 510180)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特征，氣流受限呈進行性發(fā)展的疾病，吸煙為其獨立危險因素，我國40歲以上人群的發(fā)病率約為8.2%，預計到 2020年 COPD將位居全球死亡原因的第 3位[1]。有研究表明，COPD 合并前列腺肥大(BPH)者較其他呼吸系統(tǒng)疾病合并BPH者多見[2],COPD 患者合并了BPH，尿頻夜尿多，起夜頻繁，睡眠不佳，免疫力下降，容易導致上呼吸道感染，引起COPD 急性加重(AECOPD)；另外，BPH患者多因排尿困難、尿潴留，常出現焦慮、抑郁等不良情緒，嚴重影響其生活質量及預后[3]。臨床上我們也觀察到部分COPD患者急性加重時合并尿潴留，當存在尿潴留的AECOPD患者解除了排尿困難，患者急性加重癥狀會明顯改善，主要是氣促及呼吸困難明顯緩解。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)提出使用長效支氣管舒張劑治療穩(wěn)定期的COPD患者，其中抗膽堿藥物是優(yōu)先被選藥物，其通過與體內內源性膽堿競爭膽堿能受體而發(fā)揮療效。目前已經確定膽堿能受體有五種基因亞型，其中 M1、M2和 M3 亞型存在于人類的肺部，各亞型受體在肺的分布及功能不同，氣道平滑肌的膽堿能受體，主要是M3 受體，介導支氣管收縮反應和黏液分泌反應。但是，阻斷了M3 受體，抗膽堿能藥的主要副作用包括口干、青光眼和尿潴留也相對會增加，主要是可收縮膀胱括約肌、松弛膀胱逼尿肌，而導致排尿困難，引起尿潴留[4]。膽堿能受體阻滯劑如異丙托溴銨、噻托溴銨主要阻斷 M3 受體。新型噻托溴銨噴霧劑(Spiriva Respimat，能倍樂)是近幾年上市的新型藥物，其軟霧吸入器是新一代無推進劑吸入器，在這種類型的吸入裝置中，可吸入的液滴是由水溶液產生的，液滴大小和速度使藥物氣溶膠沉積到患者肺部，帶來良好的吸入效果，被很多COPD患者使用[5- 6]。但是，能倍樂是否影響COPD患者的急性加重，尤其是合并有BHP的患者，目前尚未見文獻報道。本文旨在探討能倍樂對合并前列腺肥大的慢性阻塞性肺疾病急性加重的影響，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017年9月—2019年9月在我院呼吸與危重癥醫(yī)學科的AECOPD的男性患者167例，年齡51～96歲，平均(74.26±7.6)歲。所有患者均知情同意。BPH診斷均符合我國2014年版《良性前列腺增生診斷與治療指南》的診斷標準[7]；并經我院超聲經腹探查前列腺明確存在前列腺增生。COPD患者的診斷應符合中華醫(yī)學會呼吸分會指定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”

1.2 分組方法

按照COPD的診斷標準，將患者分為COPD組85例和COPD+噻托溴銨噴霧劑(能倍樂)組82例,接受能倍樂(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，J20170023)進行治療，規(guī)格(2.5 μg×60 撳)5 μg,一次/天，吸入，至少12周[8]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統(tǒng)計。計數資料以率和例數代表,應用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2 結 果

2.1 AECOPD患者合并BPH與年齡的關系

51～69歲年齡段AECOPD患者合并有BPH的26人(52%)，70～96歲年齡段AECOPD患者合并有BPH的117人(57.26%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明男性50歲以后，前列腺增生機率基本相似。 見表1。

表1 AECOPD兩個年齡段患者合并BPH的情況 例(%)

2.2 能倍樂治療AECOPD患者合并BPH的情況

AECOPD患者合并有BPH的45人(52.94%)，能倍樂治療AECOPD患者合并有BPH的48人(58.53%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其中，AECOPD患者合并有BPH患者中有10人(11.76%)出現尿頻、夜尿多；尿潴留的4人(4.7%)；同時口服哈樂和保列治的16人(18.82%)；要置尿管導尿的5人(5.8%)。能倍樂治療AECOPD患者合并有BPH患者中有7人(8.53%)出現尿頻、夜尿多；尿潴留的1人(1.21%)；同時口服哈樂和保列治的20人(24.39%)；要置尿管導尿的3人(3.6%)。見表2。

表2 能倍樂治療AECOPD患者合并BPH的情況 例(%)

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)提出，使用支氣管擴張劑是COPD藥物治療的基石，AECOPD患者首先推薦使用的治療藥物為短效的吸入性支氣管擴張藥。支氣管擴張劑可以解痙平喘，改善氣流受限，緩解患者的癥狀及減緩患者病情進展。主要的支氣管擴張藥包括β2受體激動藥、抗膽堿藥和茶堿類藥物。但值得注意的是，長期使用吸入性抗膽堿藥在舒張支氣管平滑肌作用的同時，可能會影響伴BPH患者的排尿功能，出現排尿不暢、尿流變細、夜尿頻繁等尿路癥狀，甚至會增加急性尿潴留。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)建議使用長效支氣管舒張劑治療穩(wěn)定期COPD患者。其中，抗膽堿藥具有改善肺功能和減少急性加重發(fā)生的作用，長效抗膽堿藥物噻托溴銨是M受體拮抗劑，作為COPD穩(wěn)定期患者的首選，在改善肺功能和減少急性加重發(fā)生的作用上效果顯著[9]。

噻托溴銨是一種競爭性M受體拮抗藥，主要藥理作用是拮抗氣道平滑肌上 M3膽堿受體，抑制膽堿能神經對氣道平滑肌的作用，促使平滑肌松弛，擴張支氣管；同時，由于噻托溴銨全身吸收較少，具有很好的安全性。2004年噻托溴銨一直以粉吸入劑型為COPD患者廣泛使用，2014年噻托溴銨噴霧劑(能倍樂)作為一種新的給藥劑型在我國上市，因其可輕松吸入；藥物高效沉積肺部；易于攜帶，在臨床應用廣泛[10]。噻托溴銨噴霧劑噴霧裝置為主動噴霧，患者(尤其是手口協調不佳的老年人和幼兒)可從容地吸入霧化的微細顆粒，大幅度提高了患者藥物依從性；同時霧化的藥物顆粒大小易于在肺部沉積，提高了藥物的使用率，由于COPD患者基本為老年人，而男性老年患者常合并良性前列腺增生，M受體拮抗劑可能引起B(yǎng)PH排尿困難，增加尿潴留風險。有研究表明，COPD 合并良性前列腺增生(BPH)者較其他呼吸系統(tǒng)疾病合并 BPH 者多見[11]。有Meta分析表明，噻托溴銨增加尿潴留比值比為2.6，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；但是，也有臨床對照研究表明長期吸入噻托溴銨不增加尿潴留風險[9]。雖然吸入噻托溴銨后胃腸道吸收極少，因此系統(tǒng)性副作用不大，但是，也有研究表明噻托溴銨增加尿潴留風險。

雖然使用噻托溴銨可增加尿潴留發(fā)生的風險，而很多COPD伴有BPH患者服用哈樂(鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊)和保列治(非那雄胺片)可改善排尿的藥物，能夠減少噻托溴銨導致尿潴留的發(fā)生率，但從患者的用藥安全性角度出發(fā)，仍然需要臨床醫(yī)生警惕。我們的研究表明2組患者服用哈樂和保列治的比率無統(tǒng)計學意義，使用能倍樂沒有增加患者哈樂和保列治的使用率。因此，對于合并BPH的COPD患者在使用吸入噻托溴銨時，可在口服哈樂和保列治的前提下使用。能倍樂作為近幾年替代思力華的一種新型裝置的吸入藥物，是否對BPH有影響暫時沒有報道。我們的研究分析各組比較差異均無顯著性，無統(tǒng)計學意義，說明能倍樂不增加合并BPH的COPD患者的急性加重；也不增加治療BPH的藥物使用。因此，說明能倍樂對于穩(wěn)定期合并BPH的COPD患者治療是安全可靠的。