孫 杰，常 謙，吳澤宇，趙 楠，劉興海，蘇 平，劉 俊，高 鴻，李俊彥，岑鍵昌，劉博虎

昆明市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 昆明 650000

高血壓腦出血（HICH）是一種重要的神經(jīng)系統(tǒng)的突發(fā)急性事件，起病急、變化快，發(fā)病率和死亡率高，預(yù)后差，目前已成為世界性的重大公共衛(wèi)生問題［1］。流行病學(xué)研究報(bào)道，全世界每年約有250萬腦出血患者，其中30%由高血壓引起，40%幸存者有不同程度的殘疾［2-3］。HICH是最常見的腦出血類型，占顱內(nèi)出血的50%～70%。盡管既往研究對(duì)HICH干預(yù)治療的報(bào)道顯著增加，但HICH的發(fā)病率和死亡率仍然很高［4］。鑒于HICH的危險(xiǎn)性和危害性，尋求一種有效的、安全的治療策略對(duì)HICH患者的治療迫在眉睫。近期報(bào)道顯示，以小骨窗開顱術(shù)、顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)和神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)為主的顱內(nèi)出血患者的手術(shù)方法是安全、有效的［5］。然而，目前對(duì)不同手術(shù)治療方法的選擇仍尚存爭(zhēng)議，臨床術(shù)式難以抉擇［6］。神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)是一種微創(chuàng)性手術(shù)，神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)用這種手術(shù)治療顱內(nèi)出血患者的熱情越來越高［7］。雖然關(guān)于神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)療效的研究多為肯定，但也存在一定程度的認(rèn)識(shí)不足，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的安全性和有效性至今仍未得到充分證實(shí)。因此，對(duì)神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療HICH的有效性和安全性的評(píng)價(jià)是必要的，具有重要臨床意義和價(jià)值。本研究的目的是比較神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)、小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)對(duì)HICH患者血腫清除的治療效果和安全性，以期找到一種更有前景的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2018年10月在昆明市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的所有HICH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡38～71歲；發(fā)病前或發(fā)病后出現(xiàn)高血壓，排除其他原因引起的自發(fā)性腦出血；CT確診符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；CT顯示血腫體積30 mL以上；手術(shù)后6月行格拉斯哥預(yù)后（GOS）評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性因素引起的腦出血（動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、腦腫瘤、顱腦損傷）；多發(fā)性顱內(nèi)出血；嚴(yán)重的多器官功能障礙；有凝血障礙或應(yīng)用抗凝藥物史。所有患者經(jīng)最初CT診斷為HICH，HICH出血量按日本多田公式計(jì)算。發(fā)病后24 h內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。入院后6 h內(nèi)進(jìn)行首次CT掃描，入院后24 h內(nèi)進(jìn)行CT隨訪。采用隨機(jī)法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者分為3組，每組30例：小骨窗開顱術(shù)（A組）；鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)（B組）；神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)組（C組）。本研究經(jīng)昆明市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分 GCS評(píng)分是神經(jīng)學(xué)科對(duì)患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后，進(jìn)行分等級(jí)的最廣泛使用的評(píng)分方法［8］。術(shù)前及出院時(shí)對(duì)患者顱腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估采用GCS評(píng)分方法。

1.2.2 GOS評(píng)分 GOS評(píng)分是個(gè)體獨(dú)立性和功能能力的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。應(yīng)用GOS量表測(cè)量可評(píng)估一個(gè)人的健康狀況和生活質(zhì)量的能力。患者在術(shù)后第6月采用GOS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。GOS得分越高說明日常生活活動(dòng)越好：恢復(fù)良好5分；輕度殘疾4分；重度殘疾3分；植物人狀態(tài)2分；死亡1分。預(yù)后良好者為4～5分，不良者為1～3分［9］。

1.3 神經(jīng)外科常用血腫清除術(shù)式

1.3.1 小骨窗開顱術(shù) 小骨窗開顱術(shù)是在傳統(tǒng)開顱術(shù)的基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于腦出血患者的治療［10］。小骨窗開顱組所有患者均行全身麻醉和血腫清除術(shù)。根據(jù)頭顱CT結(jié)果確定血腫位置。選擇血腫病灶附近最近點(diǎn)的小骨窗大小，約4 cm×5 cm。打開硬腦膜后，通過輕微的抽吸盡可能多地排出血腫，腦皮層造瘺，用標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)外科技術(shù)控制活動(dòng)性出血。血腫清除后，留置軟導(dǎo)管，減張縫合硬腦膜。

1.3.2 顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù) 鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)是保守治療方法。本組患者實(shí)施鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)。在全身麻醉的情況下，顱骨鉆孔，將一根柔軟的硅膠導(dǎo)管通過鉆孔置入血腫內(nèi)。用5 mL注射器緩慢抽吸血塊，直到在抽吸物中不再有血塊的液體成分，或者直到第一次出現(xiàn)阻力，然后將軟導(dǎo)管連接引流裝置和閉式引流系統(tǒng)。術(shù)后行CT檢查，確定軟性導(dǎo)管的定位及殘余血腫的穩(wěn)定性。使用纖溶劑（含5000 U尿激酶/5 mL生理鹽水，1次/d）連續(xù)液化血腫2～4 d，或根據(jù)術(shù)后CT情況決定是否繼續(xù)使用纖溶劑。在尿激酶注射后和拔除導(dǎo)管前，常規(guī)CT檢測(cè)2次。

1.3.3 神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù) 神經(jīng)內(nèi)鏡血腫清除術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)。神經(jīng)外科醫(yī)生根據(jù)醫(yī)學(xué)影像資料的結(jié)果來決定手術(shù)入路。硬腦膜以“十”字形切開，并腦皮層造瘺，透明護(hù)套置入血腫腔內(nèi)。神經(jīng)內(nèi)鏡被在護(hù)套內(nèi)操作，直視下清除血腫。通過調(diào)整神經(jīng)內(nèi)鏡，大部分血腫可以被清除。神經(jīng)內(nèi)鏡下完成止血。血腫清除后，將軟導(dǎo)管留置于血腫腔內(nèi)，引流血腫內(nèi)殘留的液體，并探查硬膜下間隙有無出血。血腫清除后，復(fù)位固定骨瓣，縫合頭皮。

1.4 外周血炎癥細(xì)胞因子測(cè)定

外周血炎癥細(xì)胞因子測(cè)定可作為反映神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后指標(biāo)。IL-4、IL-6、IL-8公認(rèn)為是致炎癥細(xì)胞因子而IL-10為抗炎癥細(xì)胞因子，測(cè)定手術(shù)后多致炎癥細(xì)胞因子和抗炎癥細(xì)胞因子可更準(zhǔn)確地反映手術(shù)后創(chuàng)傷引起腦組織炎癥反應(yīng)，故作為評(píng)價(jià)反映手術(shù)安全性指標(biāo)。采用人白細(xì)胞介素ELISA試劑盒檢測(cè)HICH患者外周血中IL-4、IL-6、IL-8和IL-10水平，實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑制造商的說明進(jìn)行操作，計(jì)算各炎癥細(xì)胞因子濃度。

1.5 血清S-100β蛋白測(cè)量

血清S-100β蛋白濃度與神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度相一致，S-100β蛋白可作為預(yù)測(cè)非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者的不良預(yù)后的生物標(biāo)志物［11］。血樣品均取自所有HICH患者。收集血樣品后，離心分離血清，保存在PVC管，放置在-20℃冰箱備用。血樣品的制備和分析嚴(yán)格按照試劑制造商的說明進(jìn)行操作。采用ELISA試劑盒檢測(cè)患者術(shù)前和術(shù)后1、5、10、20、30 d患者血清S-100β蛋白水平的變化。

1.6 手術(shù)治療和術(shù)后管理

所有手術(shù)方法均按照相關(guān)指南和規(guī)定進(jìn)行，并獲得所有患者的知情同意。血腫清除后患者在神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房接受治療，術(shù)后患者收縮壓必須嚴(yán)格控制在＜160 mmHg，采取控制液體輸入量等神經(jīng)重癥治療措施。所有患者術(shù)后3 d、術(shù)后1周及出院時(shí)均進(jìn)行CT檢查。血腫體積按日本多田公式計(jì)算，血腫清除率計(jì)算：（術(shù)前血腫體積-術(shù)后血腫體積）/術(shù)前血腫體積×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中值（四分位數(shù)范圍）表示。多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析，兩兩樣本之間的多重比較采用t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HICH患者一般資料比較

表1 HICH患者一般情況(n=30,Mean±SD)Tab.1 General information of the patients with HICH among three groups

3組患者的年齡、性別、術(shù)前GCS評(píng)分、出院GCS評(píng)分、術(shù)前血腫體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1、圖1），3組術(shù)后患者血腫體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 HICH患者手術(shù)效果的比較

3組患者的平均手術(shù)時(shí)間、血腫清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。C組患者再出血率、肺炎發(fā)生率低于A組和B組（P＜0.05）。3組患者的顱內(nèi)感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。C組患者的死亡率低于A組和B組（P＜0.05）。

2.3 預(yù)后療效比較

3組患者手術(shù)6月后預(yù)后GOS評(píng)分比較顯示：C組患者中Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)的人數(shù)高于A組和B組（P＜0.05，表3），而Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)的人數(shù)低于A組和B組（P＜0.05）。

表2 3組HICH患者手術(shù)效果的比較（n=30）Tab.2 Comparison of operative result of the patients with HICH among three groups

表3 3組預(yù)后療效比較[n=30,n(%)]Tab.3 Comparison of prognosis efficacy of the patients with HICH among three groups

2.4 血清炎性細(xì)胞因子水平的比較

術(shù)前3組患者外周血中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖2）。C組患者術(shù)后72 h外周血中IL-10水平高于A組和B組（P＞0.05），而IL-4、IL-6、IL-8水平低于A組和B組（P＞0.05）。

2.5 血清S100β蛋白含量的變化

整個(gè)治療過程中，3組患者血清S100β蛋白含量均顯示逐漸減少的趨勢(shì)。術(shù)后30 d，C組患者血清S100β含量低于A組和B組（P＜0.05，圖3）。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，通過一個(gè)較小的骨孔將透明牽開器插入大腦血腫區(qū)域，建立神經(jīng)內(nèi)鏡工作通道在直視下確定出血來源和清除血腫［12］?；诹己玫墓庠矗逦囊曇昂臀?chuàng)的操作，因此，在HICH患者治療清除血腫方面，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)的療效和安全性可能優(yōu)于常規(guī)開顱術(shù)和保守治療方法。本研究結(jié)果表明，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)，患者的手術(shù)時(shí)間、血腫清除率、再出血發(fā)生率、肺炎發(fā)生率、顱內(nèi)感染率、死亡率、炎癥細(xì)胞因子水平及預(yù)后（S100β和GOS評(píng)分）均明顯好于小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)。本研究結(jié)果與既往研究相似［13-20］，提示神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)治療顱內(nèi)血腫的有效性和安全性具有重要作用，這可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：能準(zhǔn)確到達(dá)預(yù)定位置，建立血腫清除工作通道；減少對(duì)腦組織的損傷；直接達(dá)到血腫區(qū)，減輕對(duì)周圍腦組織的牽拉；更有利于精確治療顱內(nèi)深部血腫；縮短手術(shù)時(shí)間；降低死亡率和副作用，改善手術(shù)預(yù)后。在治療過程中出現(xiàn)再出血、感染等并發(fā)癥與預(yù)后有關(guān)。研究報(bào)道再出血率、肺炎發(fā)生率是HICH患者治療后的兩大主要并發(fā)癥［21］。本研究表明3種手術(shù)方法患者再出血和顱內(nèi)感染率兩種并發(fā)癥比較，神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)治療能夠降低并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其原因如下：神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)的皮膚切口較小、手術(shù)時(shí)間短；傳統(tǒng)開顱術(shù)需要手術(shù)空間較大，更易發(fā)生腦牽拉損傷，而神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)發(fā)揮其微創(chuàng)精確的特點(diǎn)，腦牽拉損傷較輕，腦水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低。基于上述優(yōu)點(diǎn)，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)在治療顱內(nèi)血腫方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。此外，本研究表明，與小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)相比，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)在減少患者死亡率，改善其預(yù)后和生活質(zhì)量方面更有效果，為今后提高患者的預(yù)后效果和生存能力提供理論依據(jù)。

原發(fā)性血腫的機(jī)械性損傷和血腫周圍炎癥的繼發(fā)性損傷，被認(rèn)為是腦出血所致腦損傷的兩個(gè)主要機(jī)制。已有文獻(xiàn)充分證實(shí)了神經(jīng)炎癥以小膠質(zhì)細(xì)胞激活、白細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生為特征，而炎癥細(xì)胞因子在腦出血誘導(dǎo)的腦損傷的病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用［22-24］。血腫周圍腦組織中促炎和抗炎基因的顯著上調(diào)，被認(rèn)為在腦出血的血腫病理過程中起重要作用［25］。本研究表明，3組患者手術(shù)治療前外周血IL-4、IL-6和IL-8水平差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在內(nèi)鏡手術(shù)患者首次出血72 h，外周血IL-10水平明顯高于小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)（P＜0.05），而IL-4、IL-6和IL-8水平明顯低于小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)（P＜0.05）。這提示神經(jīng)內(nèi)鏡更具微創(chuàng)、安全、有效的優(yōu)勢(shì)。

S-100β蛋白被認(rèn)為是評(píng)價(jià)神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者的不良預(yù)后的生物標(biāo)記［26］。這種蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，可以通過血腦屏障，作為腦源性蛋白在外周血中可以檢測(cè)到被研究證實(shí)［27］。創(chuàng)傷性腦損傷后S-100β蛋白濃度在腦脊液和外周血中升高已被研究證實(shí)［28-29］。研究表明血清S-100β蛋白濃度升高與顱內(nèi)出血的臨床預(yù)后不良有關(guān)，而且S-100β蛋白濃度越高而預(yù)后和恢復(fù)就越差［30-31］。本研究表明在術(shù)后30 d，神經(jīng)內(nèi)鏡下手術(shù)患者血清S-100β蛋白濃度明顯低于小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)治療患者（P＜0.05）。這說明神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)對(duì)血腫清除比小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)能夠更有效地降低血清S-100β蛋白濃度，其原因可能是神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)清除血腫并不加重患者的腦和全身損傷。神經(jīng)內(nèi)鏡清除血腫可以減少腦組織的機(jī)械性壓力導(dǎo)致的炎性損害，從而降低血清S-100β蛋白濃度，提示神經(jīng)內(nèi)鏡清除血腫手術(shù)更具安全性和有效性。

綜上所述，與小骨窗開顱術(shù)和顱骨鉆孔+尿激酶輸注+導(dǎo)管引流術(shù)相比，神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)具有較高血腫清除率、較低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)時(shí)間短、死亡率和再出血率低、顯著改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量的優(yōu)勢(shì)，可以認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)清除血腫是一種有效和安全的治療高血壓腦出血的手段。但本研究仍存在一定的局限性：結(jié)論基于相對(duì)較小的樣本量，納入的患者數(shù)量有限，血腫體積、GOS評(píng)分等基線存在差異，可能影響臨床療效；由于沒有完全追蹤到出院后患者副作用的預(yù)后數(shù)據(jù)，這可能對(duì)評(píng)估神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)安全性有一定影響。今后將在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。