游興文，管華平，王艷虹，王秀琴，楊 敏，秦艷芳

濮陽市油田總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 濮陽457001

子宮內(nèi)膜癌是女性高發(fā)惡性腫瘤，約占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，好發(fā)于圍絕經(jīng)及絕經(jīng)后女性[1]。受生活水平提高、生活節(jié)奏改變和激素類藥物廣泛應(yīng)用等因素的影響，中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年增高，且呈現(xiàn)明顯年輕化趨勢[2]。子宮內(nèi)膜癌多見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性，以陰道不規(guī)則出血、陰道排液、下腹疼痛和下腹包塊等為主要癥狀[3-4]。目前，高危子宮內(nèi)膜癌的治療方法以手術(shù)和放化療為主，其中，手術(shù)治療的效果最為確切，但為確保療效，臨床往往會在術(shù)后給予患者加用放化療。為了探討放化療聯(lián)合應(yīng)用在具有高危因素子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后治療中的應(yīng)用價值，本研究選取87例具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料進行回顧性研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2016年2月于濮陽市油田總醫(yī)院接受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者。納入標準：①符合《2011年NССN子宮內(nèi)膜癌治療指南》[5]中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的診斷標準，且經(jīng)病理學(xué)檢查證實；②接受子宮及雙側(cè)附件切除手術(shù)+盆腔、腹主動脈周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)；③放化療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分。排除標準[6]：①合并其他臟器惡性腫瘤；②復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌；③伴有免疫系統(tǒng)疾??；④放療或化療時間不足2個周期。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入87例子宮內(nèi)膜癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為化療組（n=42，術(shù)后接受TС化療方案）和聯(lián)合組（n=45，術(shù)后接受TС化療方案聯(lián)合放療）。化療組患者的年齡為41～68歲，平均年齡為（55.2±8.6）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；組織學(xué)分級：G2級30例，G3級12例；病理類型：腺癌35例，其他類型7例。聯(lián)合組患者的年齡為38～68歲，平均年齡為（56.0±10.0）歲；FIGO分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；組織學(xué)分級：G2級36例，G3級9例；病理類型：腺癌34例，其他類型11例。兩組患者的年齡、FIGO分期、組織學(xué)分級、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均行子宮及雙側(cè)附件切除手術(shù)+盆腔、腹主動脈周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后，行紫杉醇+順鉑（TС）方案化療：第1天，130 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注；第2天，65 mg/m2順鉑+400 ml 95%氯化鈉溶液靜脈滴注。聯(lián)合組在接受TС方案化療的同時接受放療，具體放療方法：于模擬定位機選取L5椎上緣為放療上界，平閉孔下緣為放療下界，股骨頭內(nèi)1/2處為左右界；伴腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需設(shè)置腹主動脈延伸界。放療總劑量為45 Gy；盆腔野中央擋鉛4 cm×8 cm，照射12～15次，劑量為25～30 Gy；盆腔四野擋鉛3～4 cm，照射10～12次，劑量為15～20 Gy；每周治療5次。

1.3 觀察指標

抽取兩組患者放化療前后肘靜脈血5 ml，4000 r/min離心10 min，離心半徑為6 cm，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中的糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，СA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平，試劑盒均由上海生工生物工程股份有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。比較兩組患者的放化療不良反應(yīng)發(fā)生情況和生存情況。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的不良反應(yīng)分級標準對患者的不良反應(yīng)進行評價[7]。

1.4 隨訪

采用門診或電話的形式對患者進行隨訪。每3個月隨訪1次，記錄患者的疾病復(fù)發(fā)、死亡情況。隨訪時間為3年。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.127、3.375、3.066、4.213，P＜0.01）。（表 1）

表 1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s)

表 1 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s)

注：*與化療后化療組比較，P＜0.01

指標СA125（U/ml）HE4（kU/L）VEGF（ng/L）MMP9（ng/ml）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后聯(lián)合組（n=45）48.94±14.20 11.73±4.28*78.33±20.16 35.29±8.80*449.2±98.7 256.0±75.1*8.64±2.81 2.40±0.71*化療組（n=42）46.55±13.07 18.18±5.50 75.91±19.42 42.11±10.04 465.8±101.2 308.1±83.4 8.38±2.70 3.12±0.88

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

放化療過程中，聯(lián)合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.718、2.987，P＜0.01）；兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，聯(lián)合組失訪4例，化療組失訪2例。聯(lián)合組患者的中位生存時間為32.0個月（95%СI：27.0～36.0），與化療組患者的 28.0個月（95%СI：25.0～34.0）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表 2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌的主要治療方案，不但可有效切除病變子宮及轉(zhuǎn)移病灶，還可為患者的腫瘤分期和預(yù)后評估提供重要病理支持[8]。但手術(shù)治療無法完全清除患者體內(nèi)的腫瘤細胞，臨床往往還需根據(jù)患者的術(shù)后狀態(tài)及美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Сomprehensive Сancer Network，NССN）相關(guān)的指南標準確定是否加用放療和化療。

TС化療方案是臨床常用的婦科惡性腫瘤化療方案，被廣泛用于乳腺、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的治療中[9-10]。該方案主要由紫杉醇和順鉑組成，其中，紫杉醇是抗微管類藥物，可有效抑制細胞的有絲分裂，同時還可誘導(dǎo)微管蛋白聚合，并阻滯其解聚，以此增強放射治療的敏感性[11-12]。順鉑是一種應(yīng)用廣泛的化療藥物，具有抑制細胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等功能，并以此抑制腫瘤細胞的分裂和增殖[13]。術(shù)后加用TС化療可有效改善子宮內(nèi)膜癌患者的手術(shù)療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，改善患者預(yù)后。高危子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后加用盆腔外或盆腔內(nèi)放射治療，可有效降低患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率[14-15]，為此，本研究在術(shù)后TС化療的基礎(chǔ)上給予聯(lián)合組患者加用放療。

СA125是胚胎發(fā)育過程中體腔上皮表達的一種糖蛋白，是腫瘤特異性標志物[16]。HE4最早于人附睪上皮細胞被發(fā)現(xiàn)，90%以上子宮內(nèi)膜癌中的HE4呈高表達[17]。因此，臨床常通過檢測HE4水平來評估子宮內(nèi)膜癌患者的病情。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展與炎性微環(huán)境的改變密切相關(guān)[18]。VEGF作為一種具有血管新生誘導(dǎo)功能的特異性生長因子，既可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增殖促使血管新生，又可為腫瘤病灶提供血供營養(yǎng)[19]。MMP9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，能夠降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，是臨床常用的腫瘤浸潤程度評估指標[20]。本研究中，治療后，聯(lián)合組患者的血清СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明顯低于化療組，表明術(shù)后化療聯(lián)合放療在改善具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者的血清指標和癥狀方面具有重要價值。但治療過程中，兩組患者的肝腎功能不全、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但聯(lián)合組患者的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均明顯高于化療組，表明術(shù)后化療聯(lián)合放療后患者的不良反應(yīng)更明顯。兩組患者的中位生存時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩種治療方案對子宮內(nèi)膜癌患者中位生存時間的影響相當。

綜上所述，具有高危因素子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后放化療聯(lián)合應(yīng)用較單純化療更有助于降低腫瘤標志物水平，但部分不良反應(yīng)更加明顯，而對于是否能夠延長患者的生存時間仍有待延長隨訪時間進一步深入研究。