何萍，程濤，郝莎

·綜述·

干細(xì)胞臨床研究的現(xiàn)狀及展望

何萍，程濤，郝莎

300020 天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（何萍、程濤、郝莎），科技管理處（何萍、郝莎）；300020 天津，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院干細(xì)胞醫(yī)學(xué)中心/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)系（程濤）

干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，在一定條件下可以分化為多種功能細(xì)胞。根據(jù)干細(xì)胞所處的發(fā)育階段可分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）和成體干細(xì)胞（adult stem cell，ASC）；根據(jù)干細(xì)胞發(fā)育潛能可分為全能干細(xì)胞（如 ESC）、多能干細(xì)胞（pluripotent stem cells，PSCs）和單能干細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等）。干細(xì)胞由于具有再生各種組織和人體器官的潛在功能，因此在醫(yī)學(xué)界常被稱為“種子細(xì)胞”或“萬(wàn)用細(xì)胞”，為許多重大疾病的有效治療帶來(lái)了新的希望。

干細(xì)胞治療是利用干細(xì)胞的分化潛能，將健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，進(jìn)而達(dá)到組織再生修復(fù)的作用?；诟杉?xì)胞的修復(fù)與再生能力的再生醫(yī)學(xué)被譽(yù)為繼藥物治療和手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)學(xué)革命[1]。干細(xì)胞治療對(duì)神經(jīng)、血液、心腦血管、肝臟、腎臟等多個(gè)系統(tǒng)相關(guān)的重大疾病做了有益嘗試，正在成為各國(guó)政府、科技界和產(chǎn)業(yè)界高度關(guān)注和大力投入的戰(zhàn)略必爭(zhēng)領(lǐng)域。歐美及日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)均將干細(xì)胞研究提升為國(guó)家科技發(fā)展的重要戰(zhàn)略進(jìn)行科技部署并力推干細(xì)胞的臨床應(yīng)用。與此同時(shí)，作為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化研發(fā)主體的大型醫(yī)藥企業(yè)，也已針對(duì)干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)做出投資和布局的調(diào)整，全球超過(guò) 700 家公司正在開展干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)的研究，競(jìng)爭(zhēng)日趨白熱化。

本文將對(duì)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，同時(shí)，回顧我國(guó)干細(xì)胞臨床研究相關(guān)的監(jiān)管政策，提出我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展存在的主要問(wèn)題及對(duì)策建議。最后，對(duì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的前景進(jìn)行展望，以期對(duì)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用規(guī)范有序地開展提供有益借鑒。

1 干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢(shì)

1.1 干細(xì)胞臨床研究的國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀

在干細(xì)胞研究領(lǐng)域成為前沿?zé)狳c(diǎn)的背景下，目前全球登記的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已超過(guò) 7000 項(xiàng)，其中有接近 3000 項(xiàng)已完成臨床試驗(yàn)研究（數(shù)據(jù)來(lái)源于 Clinicaltrials.gov，截至 2019 年 12 月）。從疾病治療領(lǐng)域來(lái)看，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥和腫瘤類疾病、出生前疾病和異常、血液和淋巴疾病、心血管疾病是目前臨床研究數(shù)量較多的疾病領(lǐng)域。在干細(xì)胞治療的細(xì)胞種類選擇上，造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSCs）的臨床試驗(yàn)數(shù)量最多，占干細(xì)胞臨床試驗(yàn)總數(shù)的 48.5%（3707/7637 項(xiàng)），體現(xiàn)出 HSCs 在干細(xì)胞臨床研究中受到的高度關(guān)注；其次為間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC），總計(jì)有 1013 項(xiàng)，占比 13.3%，其數(shù)量尤其在近幾年持續(xù)增加，說(shuō)明 MSC 的重要性日益增強(qiáng)；在其他類型細(xì)胞中，神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）和多能干細(xì)胞的治療研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目數(shù)量也相對(duì)較多，其中神經(jīng)干細(xì)胞被主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，而多能干細(xì)胞被主要應(yīng)用于眼部疾病和遺傳性疾病的治療。

1.2 干細(xì)胞治療的國(guó)際發(fā)展趨勢(shì)

在造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）技術(shù)方面。HSCT 至今已經(jīng)歷了 60 余年的發(fā)展歷程，可以治愈某些血液系統(tǒng)及非血液系統(tǒng)疾病，是最為經(jīng)典和成熟的干細(xì)胞臨床應(yīng)用方案，奠定了干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展基石[2]。歐盟在 2016 年批準(zhǔn)了第一個(gè)基于造血干細(xì)胞基因療法的產(chǎn)品 Strimvelis，用于治療由腺苷脫氨酶單基因引起的嚴(yán)重復(fù)合型免疫缺陷病。預(yù)計(jì)在 2020 年底，另外五個(gè)基于造血干細(xì)胞基因療法的產(chǎn)品在歐盟或者美國(guó)或?qū)⑼ㄟ^(guò)審批，進(jìn)入臨床應(yīng)用，并且還有 20 項(xiàng)針對(duì)不同基因遺傳疾病相關(guān)的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中[3]。

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療方面。目前在全球上市的干細(xì)胞治療產(chǎn)品中，MSC 相關(guān)產(chǎn)品的數(shù)量占比最多，發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁。2010 年 7 月，澳大利亞批準(zhǔn) Mesoblast 公司生產(chǎn)和供應(yīng)自體間質(zhì)前體細(xì)胞，用于受損組織的修復(fù)和再生；2011 年7 月，韓國(guó)準(zhǔn)許由 FCB-Pharmicell 公司開發(fā)的心臟病治療藥物 Hearticellgram-AMI 投放市場(chǎng)銷售；加拿大在 2012 年 5 月批準(zhǔn)美國(guó) Osiris 研發(fā)的干細(xì)胞藥物 Prochymal 上市，用于治療兒童急性移植抗宿主疾?。╣raft-versus-host disease，GvHD），之后新西蘭于同年 6 月15 日授予該公司干細(xì)胞藥物營(yíng)銷許可，Prochymal 成為全球首個(gè)獲準(zhǔn)用于治療全身性疾病的干細(xì)胞藥物。

在神經(jīng)干細(xì)胞治療方面。2002 年 4 月美國(guó)首次報(bào)道了 1 例帕金森病患者接受 NSC 分化的多巴胺神經(jīng)元自體移植治療的病例，臨床癥狀得到顯著改善；2011 年 3 月，美國(guó) Stem Cells 公司在國(guó)際上首先利用 NSC 針對(duì) 12 名胸段脊髓損傷的患者開展 I/II 期臨床試驗(yàn)，12 名患者中有8 名感覺功能獲得恢復(fù)[4]；2014 年 8 月，美國(guó)NeuralStem公司經(jīng) FDA 批準(zhǔn)從胎兒脊髓中獲取 NSC 用于 4 名患者治療陳舊性頸段及胸段脊髓損傷，結(jié)果顯示所有受試者耐受性良好，其中有 2 名患者有 1 ~ 2 個(gè)神經(jīng)節(jié)段獲得改變[5]；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療中，2007 年開展了一項(xiàng) III 期臨床研究，主要是探討關(guān)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者神經(jīng)干細(xì)胞保護(hù)式放療與普通放療的優(yōu)勢(shì)。

在多能干細(xì)胞治療方面。目前一些利用胚胎干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞也已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。2009 年 1 月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 Geron 公司全球首例人胚胎干細(xì)胞人體試驗(yàn)，針對(duì)亞急性胸段脊髓損傷患者移植干細(xì)胞產(chǎn)品 GRNOPC1——一種由人胚干細(xì)胞分化的少突膠質(zhì)前體。隨后，美國(guó)先進(jìn)細(xì)胞公司獲準(zhǔn)用人胚干細(xì)胞分化的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞進(jìn)行治療視網(wǎng)膜黃斑變性病人的試驗(yàn)。一年后，該臨床試驗(yàn)也獲準(zhǔn)在英國(guó)開展，成為歐洲首例胚胎干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。2014 年 9 月，日本批準(zhǔn)了利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制成視網(wǎng)膜細(xì)胞進(jìn)行眼疾治療的臨床研究。此外，多能干細(xì)胞還被應(yīng)用于藥物研發(fā)，例如用于研究心臟疾病的發(fā)病機(jī)制以及篩選相關(guān)藥物[6]。

1.3 國(guó)際干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

隨著干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究的不斷增加，全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)也邁入了高速發(fā)展期。目前全球已有 14 款干細(xì)胞藥物上市（表 1），適應(yīng)證包括膝關(guān)節(jié)軟骨缺損、移植物抗宿主病、克羅恩病、急性心肌梗死、遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病、退行性關(guān)節(jié)炎、赫爾勒綜合征、中度至重度角膜緣干細(xì)胞缺乏癥、血栓閉塞性動(dòng)脈炎等疾病。而正在全球范圍內(nèi)積極開展的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)預(yù)示著未來(lái)還將有更多的適應(yīng)證患者受益。

在獲批上市的干細(xì)胞藥物中，超過(guò)一半以上是間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品。根據(jù) Polaris Market Research 發(fā)布的最新研究報(bào)告，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場(chǎng)前景明朗，在多種綜合因素的影響下，整個(gè)市場(chǎng)將保持增長(zhǎng)趨勢(shì)；2018 – 2026 年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場(chǎng)預(yù)計(jì)以 7.3% 的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。同樣，全球市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu) ARC（Analytical Research Cognizance）發(fā)布的報(bào)告也顯示，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場(chǎng)發(fā)展迅速，預(yù)計(jì)至 2024 年底其市場(chǎng)值將達(dá)到 2.2 億美元。

2 我國(guó)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的發(fā)展現(xiàn)狀

干細(xì)胞治療一直是生命科學(xué)前沿最受重視的領(lǐng)域之一，受到新的研究領(lǐng)域和方法的推動(dòng)及各國(guó)政府政策的支持。目前全球干細(xì)胞臨床研究主要分布于美國(guó)、歐洲等國(guó)家或地區(qū)。近年來(lái)，在國(guó)家政策的扶持下，我國(guó)干細(xì)胞臨床研究也與日俱增，在數(shù)量上追趕而上，邁入世界領(lǐng)先行列。這預(yù)示著中國(guó)已進(jìn)入全球干細(xì)胞治療領(lǐng)域的梯隊(duì)，與其他國(guó)家間的差距在逐步縮小。

2.1 我國(guó)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)管政策

我國(guó)干細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展至今，其監(jiān)管經(jīng)歷了數(shù)十年變革。為避免對(duì)干細(xì)胞治療技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化產(chǎn)生負(fù)面影響的不規(guī)范現(xiàn)象，促進(jìn)干細(xì)胞治療技術(shù)科學(xué)、有序發(fā)展，國(guó)家陸續(xù)出臺(tái)了一系列規(guī)范干細(xì)胞治療臨床研究和應(yīng)用行為的政策和法規(guī)（圖 1）。

第一階段：1993 – 2003 年。

1993 年 5 月，原衛(wèi)生部頒布《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》，首次將人的體細(xì)胞治療納入藥品的法制化管理；國(guó)家藥監(jiān)局（CFDA）成立后，分別于1999 年和 2003 年先后頒布《新生物制品審批辦法（局令第 3 號(hào)，1999）》和《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，加強(qiáng)對(duì)新生物制品研制和審批的管理，明確人的體細(xì)胞治療按新藥注冊(cè)，并進(jìn)一步完善人體細(xì)胞治療的質(zhì)量控制技術(shù)原則。這是我國(guó)人的體細(xì)胞治療領(lǐng)域科學(xué)化、規(guī)范化、與國(guó)際同步的良好發(fā)展開端。

第二階段：2009 – 2015 年。

2009 年 3 月，原衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，將細(xì)胞治療劃分為第三類醫(yī)療技術(shù)，對(duì)其實(shí)施準(zhǔn)入管理。由此，我國(guó)的體細(xì)胞治療全面放開。但由于監(jiān)管體制相對(duì)寬松，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室在沒(méi)有經(jīng)過(guò)衛(wèi)生計(jì)生委批準(zhǔn)的情況下紛紛開展體細(xì)胞治療項(xiàng)目，各種形式的臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用項(xiàng)目迅速增加。2015 年 7 月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委按照國(guó)務(wù)院行政審批制度改革要求，下發(fā)《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》，正式取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。與此同時(shí)，為規(guī)范并促進(jìn)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委與食品藥品監(jiān)管總局共同組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，我國(guó)從此開始施行干細(xì)胞臨床研究備案管理制度，標(biāo)志著干細(xì)胞市場(chǎng)迎來(lái)風(fēng)口。在臨床研究方面，干細(xì)胞治療得以從人的體細(xì)胞治療中分類出來(lái)，得到明確的專門管理辦法，并適用至今。

表 1 全球已上市干細(xì)胞藥物

圖 1 干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的監(jiān)管政策變革

第三階段：2017 – 2019 年。

2017 年 3 月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委和國(guó)家食藥監(jiān)總局在其醫(yī)學(xué)研究備案登記信息系統(tǒng)中公布了首批通過(guò)備案的 8 個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目。同年 10 月，CFDA 發(fā)布《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求（試行）》，要求將細(xì)胞治療技術(shù)按照治療性生物制品進(jìn)行申報(bào)。同年 12 月，《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》正式落地，這也意味著國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)經(jīng)歷整頓和規(guī)范后重入正軌。2018 年 11 月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于支持自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)深化改革創(chuàng)新若干措施的通知》，明確提出了自貿(mào)試驗(yàn)區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)自身的實(shí)際情況來(lái)開展干細(xì)胞臨床研究。此通知的頒布，表明我國(guó)對(duì)于干細(xì)胞治療技術(shù)的重視，也極大推動(dòng)了我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展。2019 年 2 月，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》，意見稿中明確：生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究實(shí)行分級(jí)管理。其中，干細(xì)胞產(chǎn)品被劃分為高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，其臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用交由國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)管部門管理。緊接著，國(guó)家衛(wèi)生健康委和國(guó)家藥監(jiān)局（后文簡(jiǎn)稱“兩委局”）聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于做好 2019 年干細(xì)胞臨床研究監(jiān)督管理工作的通知》，明確今后需要同時(shí)進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案，并且干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)與項(xiàng)目備案自 2019 年起實(shí)行動(dòng)態(tài)管理。2019 年 3 月，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿），明確指出允許經(jīng)臨床證明安全有效的細(xì)胞治療項(xiàng)目經(jīng)過(guò)備案后在相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究是由兩委局協(xié)同共管，以《中華人民共和國(guó)藥品管理法》為法律依據(jù)，遵照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》開展專項(xiàng)監(jiān)督檢查。如后續(xù)申請(qǐng)藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交并用于藥品評(píng)價(jià)，但不能直接進(jìn)行臨床應(yīng)用。

此外，各地方省市也做出積極響應(yīng)，相繼發(fā)布多項(xiàng)利好政策，鼓勵(lì)干細(xì)胞治療行業(yè)規(guī)范化蓬勃發(fā)展。經(jīng)過(guò)近幾年的探索和試點(diǎn)放開，逐漸打造了以珠三角地區(qū)、環(huán)渤海地區(qū)、長(zhǎng)三角地區(qū)和西南地區(qū)為中心向四周輻射的干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展格局。

2.2 我國(guó)干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的發(fā)展現(xiàn)狀

我國(guó)干細(xì)胞行業(yè)在國(guó)家鼓勵(lì)性政策的引導(dǎo)下正在蓬勃發(fā)展。在干細(xì)胞臨床研究方面，根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)的公示信息，截至 2019 年 12 月，我國(guó)干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)已增至 119 家，其中國(guó)家批準(zhǔn)干細(xì)胞臨床治療研究醫(yī)院 107 家，軍隊(duì)系統(tǒng)醫(yī)院 12 家。從地區(qū)分布上看（圖 2），北京、廣東、上海已通過(guò)備案研究機(jī)構(gòu)的數(shù)量處于領(lǐng)先地位；浙江、山東、云南、江蘇和湖北緊隨其后。同時(shí)，由備案機(jī)構(gòu)提交的干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目已增69 個(gè)，部分項(xiàng)目已宣布啟動(dòng)。其中，從涉及的疾病治療領(lǐng)域來(lái)看（圖 3），神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄕ急?19%）和婦產(chǎn)科疾?。ㄕ急?16%）是目前最受關(guān)注的兩個(gè)領(lǐng)域，未來(lái)有望獲得快速突破。

在干細(xì)胞臨床應(yīng)用方面，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）公示信息顯示，2018 年 6 月以來(lái)，共有 12 款干細(xì)胞新藥注冊(cè)申報(bào)獲受理，結(jié)束了我國(guó)干細(xì)胞領(lǐng)域在此前長(zhǎng)達(dá)四年之久的申報(bào)受理空白期。2019 年我國(guó)干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化也獲得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。在國(guó)家藥監(jiān)局收審的干細(xì)胞 I 類新藥中，有 7 款干細(xì)胞新藥已獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，分別是胎盤、臍帶、異體/自體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，適應(yīng)證包括了膝骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病足潰瘍和GvHD。

目前，我國(guó)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用尚屬起步階段，盡管上述干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已初見成效，但仍有許多問(wèn)題有待解決，在大規(guī)模臨床應(yīng)用前，為確保其療效和安全性，必須進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，進(jìn)行堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，開展大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)等，相信隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，在未來(lái)的生物科學(xué)領(lǐng)域?qū)l(fā)揮巨大的作用。

3 干細(xì)胞研究和臨床應(yīng)用存在的主要問(wèn)題及對(duì)策建議

干細(xì)胞在某些疑難性疾病的治療效果對(duì)其的臨床轉(zhuǎn)化起到了巨大的推動(dòng)作用，但是干細(xì)胞治療真正邁向臨床廣泛應(yīng)用仍任重道遠(yuǎn)。在這個(gè)進(jìn)程中，有兩個(gè)主要的限制因素。

一是缺乏國(guó)家乃至國(guó)際統(tǒng)一認(rèn)證的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)為保證干細(xì)胞臨床試驗(yàn)?zāi)軌虬踩行虻拈_展，其藥品監(jiān)管部門制定了完善的審批和臨床試驗(yàn)體系，其中就包括制定細(xì)胞供體選擇、細(xì)胞鑒定等規(guī)范[7]。而在我國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)管部門對(duì)干細(xì)胞的安全及有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和干細(xì)胞技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是相對(duì)缺乏的，對(duì)干細(xì)胞臨床研究的規(guī)范也尚未明確[8]，這不利于我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化以及干細(xì)胞治療市場(chǎng)的發(fā)展。在此背景下，一些國(guó)內(nèi)學(xué)/協(xié)會(huì)開始關(guān)注到該問(wèn)題，啟動(dòng)了組織行業(yè)專家制定相關(guān)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的工作。

2016 年 10 月，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)為規(guī)范我國(guó)干細(xì)胞制劑制備、加強(qiáng)質(zhì)量管理、促進(jìn)行業(yè)自律，發(fā)布《干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》[9]，結(jié)束了我國(guó)多年來(lái)在干細(xì)胞制劑制備領(lǐng)域中沒(méi)有質(zhì)量要求和標(biāo)準(zhǔn)的歷史。2017 年 11 月，中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)干細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)發(fā)布《干細(xì)胞通用要求》[10]，該標(biāo)準(zhǔn)圍繞干細(xì)胞制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性等關(guān)鍵問(wèn)題，建立了干細(xì)胞的供者篩查、組織采集、細(xì)胞分離、培養(yǎng)、凍存、復(fù)蘇、運(yùn)輸及檢測(cè)等的通用要求，有力地推動(dòng)干細(xì)胞領(lǐng)域的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。2019 年2 月，中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)再次發(fā)布《人胚胎干細(xì)胞》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)[11]，這是中國(guó)乃至國(guó)際首個(gè)針對(duì)胚胎干細(xì)胞的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪院士表示，“這些標(biāo)準(zhǔn)將在干細(xì)胞領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)、保障受試者權(quán)益、規(guī)范干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展、促進(jìn)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用等方面發(fā)揮重要作用”。今后，為進(jìn)一步應(yīng)對(duì)該發(fā)展瓶頸，期待我國(guó)建設(shè)國(guó)家級(jí)干細(xì)胞質(zhì)量控制體系，進(jìn)而開展統(tǒng)一的干細(xì)胞制劑的質(zhì)量及治療標(biāo)準(zhǔn)化研究，發(fā)布國(guó)家級(jí)質(zhì)控規(guī)范，引領(lǐng)行業(yè)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

圖 2 干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)的全國(guó)分布情況

圖 3 干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目的疾病領(lǐng)域分布情況

二是缺乏干細(xì)胞臨床研究及應(yīng)用的基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)管理機(jī)制。國(guó)內(nèi)干細(xì)胞臨床藥物和治療應(yīng)用市場(chǎng)目前受到政策法規(guī)的嚴(yán)格管理，中下游產(chǎn)業(yè)因技術(shù)壁壘高、審批嚴(yán)格，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化進(jìn)程遲緩。美國(guó)、歐盟等地的藥品監(jiān)管部門對(duì)細(xì)胞治療實(shí)行基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)管理：對(duì)“最小化干預(yù)”、“同源使用”的自體細(xì)胞作為醫(yī)療技術(shù)使用，不在藥品管理法范圍，不需要走新藥申報(bào)程序；對(duì)超出“最小化干預(yù)”或“非同源使用”的細(xì)胞產(chǎn)品作為藥品進(jìn)行臨床研究與申報(bào)，并制定豁免條款，符合條件的醫(yī)療技術(shù)允許在授權(quán)醫(yī)院使用。在此分級(jí)管理機(jī)制下，通過(guò)美國(guó) FDA 或歐盟EMA 首次審批，已成功上市了共 8 款干細(xì)胞新藥，占據(jù)全球上市干細(xì)胞新藥的半壁江山。

基于國(guó)際上的監(jiān)管政策情況，我國(guó)已開始在生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究中初步探索建立基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)管理機(jī)制。2019 年 2 月 26 日，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》，將干細(xì)胞的臨床研究歸入高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)實(shí)行監(jiān)管，未經(jīng)臨床研究證明安全性、有效性的，不得進(jìn)入臨床應(yīng)用。但針對(duì)不同類型的干細(xì)胞治療技術(shù)，并未進(jìn)一步分級(jí)。因此，我國(guó)是否能進(jìn)一步探索建立針對(duì)干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新政策監(jiān)管體制，加強(qiáng)安全管控，同時(shí)鼓勵(lì)技術(shù)創(chuàng)新，推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)安全、規(guī)范、高質(zhì)量發(fā)展，這也許會(huì)是解決轉(zhuǎn)化進(jìn)程遲緩問(wèn)題的突破口。

4 展望

干細(xì)胞科技的力量正在逐漸為人所知的案例中得以展現(xiàn)[12]。目前已經(jīng)有上百種疾病的臨床研究采用了干細(xì)胞，并且從啟動(dòng)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)展中，我們可以看出干細(xì)胞在多種疾病中擁有著巨大的治療潛力[6]。雖然全球正在進(jìn)行的干細(xì)胞研究大多處于臨床早期，但隨著臨床試驗(yàn)數(shù)量的迅速且持續(xù)地增加，相信未來(lái)有望迎來(lái)成果產(chǎn)出的爆發(fā)期，為更多難治性疾病的患者帶去希望。我國(guó)的干細(xì)胞行業(yè)在國(guó)家政策的科學(xué)監(jiān)管下也逐步進(jìn)入良性發(fā)展軌道。根據(jù) IMS 數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到 2020 年，全球干細(xì)胞市場(chǎng)將達(dá)到 4000 億美元，中國(guó)干細(xì)胞市場(chǎng)規(guī)模將高達(dá) 1200 億元人民幣。但是，考慮到我國(guó)干細(xì)胞生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)目前主要是上游產(chǎn)業(yè)，以干細(xì)胞存儲(chǔ)為主，干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究的步伐還有待進(jìn)一步加快，尤其是在臨床級(jí)別的干細(xì)胞的建立與培養(yǎng)方法、質(zhì)控體系建立、多能干細(xì)胞定向分化/轉(zhuǎn)分化、干細(xì)胞體外 3D 培養(yǎng)、遺傳和表觀遺傳的操控等方面加強(qiáng)研究和突破，將對(duì)干細(xì)胞的應(yīng)用推廣具有重大的臨床價(jià)值。

總之，干細(xì)胞作為一項(xiàng)高新科技，它將給醫(yī)學(xué)、保健事業(yè)帶來(lái)跨時(shí)代的顛覆性變革，為人類的健康和高質(zhì)量生活帶來(lái)福音。期待在不久的將來(lái)，我國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的干細(xì)胞上市新藥誕生，為全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展貢獻(xiàn)更多力量。

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郝莎，Email：haosha@ihcams.ac.cn

2019-12-30

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.011