曾保起，于樹青，陳 瑤，翟 偉，劉 斌，詹思延，孫 鳳△

(1. 北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100191； 2. 北京市藥品不良反應中心，北京 100024)

外科主動脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement，AVR)是治療主動脈瓣疾病的常用手術(shù)方式[1]。全世界每年需要進行AVR的患者超過了20萬，大約80%的患者使用生物瓣膜，20%的患者使用機械瓣膜[2-3]。生物瓣膜也稱為組織瓣膜，瓣膜的主體用生物組織材料制成，分為同種瓣膜(如人的主動脈瓣膜、硬腦膜瓣膜)及異種瓣膜(如牛心包瓣膜、豬主動脈瓣膜等)[4]。外科心臟生物瓣膜根據(jù)設(shè)計又可以分為帶支架的生物膜(stented)和無支架的生物瓣膜(stentless)，其中帶支架的生物瓣膜最常使用。近些年，傳統(tǒng)生物瓣膜的使用人數(shù)逐漸增加，尤其是55～65歲的患者[5-7]，小于65歲使用生物瓣膜的患者從2011年的50.1%增長到2015年的65.7%[8]。生物瓣膜的優(yōu)點是患者不需要終身服用抗凝劑，但缺點是生物瓣膜耐久性存在問題，需要再手術(shù)的可能性較高[6]。生物瓣膜的常見生產(chǎn)廠家包括美敦力(Medtronic)、愛德華(Edwards)、圣猶達(St. Jude Medical)等。生物瓣膜植入體內(nèi)時間較長，其安全性受到藥物監(jiān)督管理部門的重點關(guān)注，了解其安全性結(jié)局的發(fā)生情況有利于不良事件的監(jiān)測。本研究采用系統(tǒng)綜述與meta分析的方法來評估主動脈瓣生物瓣膜遠期安全性結(jié)局的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：公開發(fā)表的評價主動脈瓣生物瓣膜安全性的隨機對照臨床試驗(randomized controlled trials，RCT)、非隨機臨床試驗、隊列研究和病例系列研究。限定平均隨訪時間大于或等于5年。

研究對象：需要進行主動脈瓣膜置換術(shù)的患者。

干預措施及對照：采用生物瓣膜進行外科瓣膜置換術(shù)，生物瓣膜為異種生物瓣膜(材料包括豬/牛瓣膜、牛心包瓣膜等)， 對照方式不限制，有無對照均納入。

結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為全因死亡率，包括早期死亡率(置換術(shù)后的30 d內(nèi)或住院期)和晚期死亡率(出院至隨訪結(jié)束)；次要結(jié)局指標包括血栓栓塞、腦卒中、大出血、心內(nèi)膜炎、結(jié)構(gòu)性瓣膜退化(structural valve deterioration，SVD)、非結(jié)構(gòu)性瓣膜退化(non-structural valve deterioration，NSVD)、心臟起搏器(permanent pacemaker，PPM)植入、再手術(shù)率。

檢索日期及語種：為了符合瓣膜的使用現(xiàn)狀，檢索日期從2000年1月1日至2019年1月26日，語種限定為中文和英文。

1.2 排除標準

涉及以下任一項的研究即排除：(1)特殊人群的研究(包括孕婦、腎功能衰竭患者、平均年齡小于40歲或大于80歲的患者、感染性心內(nèi)膜炎的患者)；(2)會議文獻；(3)生物瓣膜樣本量小于100；(4)只有傾向評分匹配的數(shù)據(jù)，缺少整體研究隊列的數(shù)據(jù)；(5)合并其他瓣膜置換的患者超過總數(shù)的10%，再次進行瓣膜置換術(shù)的患者超過總數(shù)的10%，或植入同種移植物的患者超過總數(shù)的10%；(6)生物瓣膜的型號未說明或混合使用不同型號的瓣膜。

1.3 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫(Medline、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、CENTRAL、ClinicalTrials.gov)和中文數(shù)據(jù)庫(CNKI、萬方、維普、SinoMed)， 檢索截止到2019年1月26日。采用主題詞與自由詞進行檢索，中文檢索詞包括但不限于：生物瓣膜、生物瓣、主動脈瓣置換等；英文檢索詞包括但不限于：bioprosthetic valve、xenografts、xenograft、heterograft、bioprosthetic heart valve、aortic valve replacement、aorta valve insufficiency、aorta valve stenosis、heart valve diseases等。

按照PICOs原則確定相關(guān)檢索詞，制定檢索策略[P：特定的患病人群(patient or population)，即患者或人群；I：干預措施(intervention)，如診斷治療方法；C：對照措施(comparison/control)，即比較因素；O：結(jié)局(outcome)，即干預措施的診療效果；S：研究設(shè)計方案(study design)]。以CNKI為例，檢索式為：(FT=‘生物瓣膜’OR FT=‘生物瓣’OR FT=‘組織瓣’)AND(SU=‘主動脈瓣置換’)AND(FT= ‘安全性’ OR FT = ‘不良反應’ OR FT = ‘不良事件’ OR FT = ‘并發(fā)癥’ OR FT = ‘后遺癥’) NOT (SU = ‘動物實驗’ OR SU = ‘研究進展’ OR SU = ‘研究現(xiàn)狀’ OR SU = ‘研究綜述’)。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨立篩選文獻并交叉核對，使用Excel 2010編制資料提取表，同樣由兩位研究者獨立對每一篇符合納入標準的文獻進行資料提取，提取信息包括研究作者、發(fā)表時間、研究人群(樣本量、年齡、女性比例、合并冠狀動脈搭橋手術(shù)比例)、研究特點(隨訪時間、瓣膜植入時間、研究開展中心)、干預措施(生物瓣膜的型號)和結(jié)局指標(病死率及各種安全性結(jié)局)等。對結(jié)果進行交叉核對，如有分歧，通過討論或咨詢第三位評價者解決。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Stata 14.0進行數(shù)據(jù)處理，計算出各結(jié)局的發(fā)生率(或發(fā)病密度)及95%CI。平均隨訪時間未說明的，使用其中位數(shù)或總的隨訪人年數(shù)除以總隨訪人數(shù)。早期結(jié)局計算病死率，晚期結(jié)局計算發(fā)病密度(發(fā)生人數(shù)/隨訪人年)，隨訪人年未說明的使用隨訪人數(shù)乘以平均隨訪時間計算。根據(jù)瓣膜材質(zhì)(豬/牛)、設(shè)計(有/無支架)和型號進行亞組分析。采用meta回歸探討異質(zhì)性的來源，繪制“漏斗圖”展示潛在的發(fā)表偏倚。

1.6 文獻質(zhì)量評價

本研究只涉及率的meta分析，所納入的研究組均為病例系列。質(zhì)量評價采用英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)的評價標準，評價指標共8條，滿分為8分。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻7 031篇，經(jīng)雙人逐層篩選后，最終納入53篇文獻[9-61]，其中4篇文獻[9,13,59,61]被分別納入了兩組，因此共57個研究，全部為英文文獻，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的特征

所納入的57個研究發(fā)表年份在2001—2019年之間，其中43個研究為有支架瓣膜，13個研究為無支架瓣膜，34個研究使用了豬瓣膜，23個研究使用了牛心包瓣膜。使用的生物瓣膜型號包括12種，其中有支架瓣膜6種(Medtronic Mosaic、Medtronic Hancock、Edwards Perimount、Edwards Porcine、Sorin Mitroflow、SJM Biocor)、無支架瓣膜6種(Medtronic Freestyle Stentless、Sorin Freedom Solo Stentless、SJM Biocor Stentless、SJM Toronto Stentless、Cryolife O’Brien Stentless、Edwards Prima Plus Stentless)。文獻質(zhì)量評價結(jié)果顯示，整體質(zhì)量較好，41個研究評分為6～8分，16個研究為4～5分(表1)。

2.3 主要結(jié)局指標

2.3.1早期死亡率 51個研究合并的生物瓣膜的早期死亡率為4.96%(95%CI：4.42～5.54)，I2=76.6%。根據(jù)材料進行亞組分析，豬瓣膜的早期死亡率為5.06%(95%CI：4.34～5.83，33個研究)，牛心包瓣膜的早期死亡率為4.80%(95%CI：3.96～5.71，18個研究)。根據(jù)瓣膜設(shè)計進行亞組分析，有支架瓣膜的早期死亡率為5.37%(95%CI：4.76～6.01，39個研究)，無支架瓣膜的早期死亡率為3.48%(95%CI：2.45～4.67，12個研究)，具體見表2。

2.3.2晚期死亡率 54個研究合并的晚期全因死亡率為6.33/100人年(95%CI：5.85～6.84)，I2=96.5%。根據(jù)材料進行亞組分析，豬瓣膜的晚期全因死亡率為5.69/100人年(95%CI：5.05～6.41，33個研究)，牛心包瓣膜的晚期全因死亡率為7.29/100人年(95%CI：6.53～8.13，21個研究)。根據(jù)設(shè)計進行亞組分析，有支架瓣膜的晚期全因死亡率為6.69/100人年(95%CI：6.12～7.30，41個研究)，無支架瓣膜的晚期全因死亡率為5.21/100人年(95%CI：4.43～6.14，13個研究)。根據(jù)型號進行亞組分析，晚期全因死亡率較高的前三位為Sorin Mitroflow(7個研究)， Edwards Porcine(7個研究)和SJM Biocor(3個研究)，晚期全因死亡率分別為9.56/100人年(95%CI：8.24～11.10)、7.71/100人年(95%CI：6.06～9.80)和7.12/100人年(95%CI：5.17～9.81)。由于無支架瓣膜納入數(shù)量較少，未進行亞組分析(表2、3)。

2.4 次要結(jié)局指標

10個研究合并的腦卒中的發(fā)生率為0.74/100人年(95%CI：0.51～1.06)，I2=85.8%；37個研究合并的血栓栓塞的發(fā)生率為1.16/100人年(95%CI：0.96～1.40)，I2=93.8%；31個研究合并的大出血的發(fā)生率為0.52/100人年(95%CI：0.41～0.65)，I2=85.7%；5個研究合并的PPM植入率為1.08/100人年(95%CI：0.75～1.54)，I2=59.4%；33個研究合并的SVD的發(fā)生率為0.73/100人年(95%CI：0.59～0.91)，I2=90.0%；20個研究合并的NSVD的發(fā)生率為 0.20/100人年(95%CI：0.13～0.31)，I2=86.4%；34個研究合并的心內(nèi)膜炎的發(fā)生率為0.38/100人年(95%CI： 0.33～0.44)，I2=61.7%；48個研究合并的再手術(shù)率為0.77/100人年(95%CI：0.65～0.91)，I2=91.4%；亞組分析的結(jié)果見表2和表3。

2.5 meta回歸與發(fā)表偏倚

對于早期死亡率，meta回歸結(jié)果顯示，患者的平均年齡、冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)比例、女性比例不是影響異質(zhì)性的顯著性因素(P>0.05)，漏斗圖顯示發(fā)表偏倚對結(jié)果影響的可能性較小。

對于晚期死亡率，單因素和多因素meta回歸結(jié)果均顯示，患者平均年齡是影響研究間異質(zhì)性的因素(P<0.001)，見圖2。對于晚期死亡率，漏斗圖存在一定的對稱性，Egger檢驗P=0.317，發(fā)表偏倚對結(jié)果影響的可能性較小，見圖3。

3 討論

本研究中，有支架的瓣膜與無支架的瓣膜相比，早期死亡率和晚期死亡率較高，但SVD發(fā)生率和再手術(shù)率較低。豬瓣膜與牛心包瓣膜相比，晚期死亡率較低，但血栓栓塞的發(fā)生率較高。根據(jù)瓣膜的型號進行亞組分析結(jié)果顯示，Sorin Mitroflow，Edwards Porcine和SJM Biocor的早期死亡率和晚期死亡率較高，不過Sorin Mitroflow組的患者平均年齡比其他型號的都高。上述結(jié)果僅作為風險提示作用，因為不同種類或型號的瓣膜組納入的患者人群特征有差異。

因植入機械瓣膜的患者長期服用抗凝劑，通常比植入生物瓣膜的患者更容易發(fā)生出血；因生物瓣膜容易發(fā)生SVD，植入生物瓣膜的患者具有較高的再手術(shù)率，可能伴隨較差的生存率[62]。SVD(如磨損、破裂、鈣化、小葉撕裂等)更容易發(fā)生在生物瓣膜，減少瓣膜的使用時間[63]。SVD更容易發(fā)生在年輕的患者，因為瓣膜會產(chǎn)生更顯著的免疫反應，增加瓣膜的鈣化[64-65]。

表1 主動脈瓣生物瓣膜納入的57個研究組的基本特征

續(xù)表

CABG, coronary artery bypass grafting; -, not reported; *, two study groups were included in one publication.

表2 主動脈瓣生物瓣膜meta分析結(jié)果

CABG, coronary artery bypass grafting; PPM, permanent pacemaker; SVD, structural valve deterioration; NSVD, non-structural valve deterioration;n, number of study; * The data are presented as incidence rate (95%CI).

表3 有支架生物瓣膜根據(jù)型號進行亞組分析的結(jié)果

Abbreviations and footnotes as in Table 2.

對于主動脈瓣，歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲胸心外科學會(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)發(fā)布的相關(guān)指南推薦60歲以下的患者使用機械瓣膜，65歲以上的患者使用生物瓣膜，60～65歲可考慮患者的其他因素和偏好[66]。美國心臟學會(American Heart Association，AHA)/美國心臟病學會(American College of Cardiology，ACC)發(fā)布的相關(guān)指南推薦50歲以下的患者使用機械瓣膜，70歲以上的患者使用生物瓣膜，50～70歲可考慮患者的其他因素和偏好[67]。中國目前還未有心臟瓣膜疾病診治的相關(guān)指南。

近年來，經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)快速發(fā)展，適合于患有嚴重主動脈瓣狹窄，具有中度或重度外科手術(shù)風險的患者[68-70]，同時，隨著無縫合生物瓣膜(sutureless)的發(fā)展，微創(chuàng)的手術(shù)方式為高齡和高手術(shù)風險患者提供了選擇[71]，但是這兩種新興瓣膜的遠期結(jié)局還有待研究。

本研究存在一定的局限性，首先，不同研究之間的患者特征、瓣膜型號不一致，存在較大的異質(zhì)性；其次，雖然本研究對瓣膜的型號進行了亞組分析，但由于所納入研究有限，每一種型號對應的研究人數(shù)比較少，結(jié)果缺乏穩(wěn)健性。