欒朝輝，王成雙，劉麗麗，王志美

外陰癌（carcinoma of vulva）主要見于絕經(jīng)后老年女性，占女性生殖道惡性腫瘤的2%～5%[1]。外陰癌病理類型以鱗癌多見，約占所有外陰癌的80%～90%，外陰上皮內(nèi)瘤變（vulval intraepithelial neoplasia，VIN）是其癌前病變，80%未治療的高級別VIN可進(jìn)展為浸潤癌[2]。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，早期外陰鱗狀細(xì)胞癌以手術(shù)治療為主，晚期外陰癌以手術(shù)結(jié)合放化療為治療原則[3]。本文介紹1例早期外陰癌患者于術(shù)后12年后復(fù)發(fā)，并侵犯尿道及陰道，后予以放療，患者病情得到控制；3年后，患者再次復(fù)發(fā)，經(jīng)病理診斷為放療后纖維肉瘤，臨床罕見，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，74歲，孕3產(chǎn)2。因外陰癌術(shù)后15年，復(fù)發(fā)放療后3年，發(fā)現(xiàn)外陰贅生物1個(gè)月，于2019年1月8日收入青島市中心醫(yī)院（我院）腫瘤婦科。2004年患者因外陰腫物于外院行外陰切除術(shù)+雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理診斷為：外陰中分化鱗狀細(xì)胞癌，淋巴結(jié)陰性。2015年2月，患者因外陰腫物再次行外陰局部切除術(shù)，術(shù)后病理示：尿道下方陰道黏膜符合女陰肥厚性營養(yǎng)不良改變，部分區(qū)域伴重度不典型性（原位癌），陰道口符合女陰肥厚性營養(yǎng)不良，部分區(qū)域癌變，高分化鱗狀細(xì)胞癌，灶狀伴淺表浸潤。2016年5月患者于我院行婦科檢查示：外陰廣泛切除術(shù)后改變，陰蒂及大小陰唇缺如，陰道外口空洞樣，陰道彈性欠佳，頂端未見宮頸，未觸及宮頸；右側(cè)可及質(zhì)硬腫物，邊界不清，觸痛。盆腔捫診不滿意。三合診示：直腸壁光滑，指套無血染。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：外陰部占位并侵犯周圍組織結(jié)構(gòu)，胸部、上下腹部未見明顯異常。骨掃描未見明顯骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。排除放療禁忌后行腔內(nèi)后裝放療2次，陰道柱形施源器，源長4 cm，參考點(diǎn)黏膜下0.5 cm，劑量12 Gy；并行體外容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）＞95%50.4 Gy/28 f，1.8 Gy/f，5 f/W?；?6次，方案為注射用紫杉醇脂質(zhì)體240 mg d1+奈達(dá)鉑注射液120 mg d2，末次2016年11月10日。2019年1月患者出現(xiàn)會陰疼痛不適，遂來我院腫瘤婦科。婦科檢查示：外陰廣泛切除術(shù)后改變，陰蒂及大小陰唇缺如，陰道封閉；陰道口彈性差，質(zhì)硬，陰道前壁見質(zhì)脆腫物，約3 cm×2 cm大小，觸血（+）。肛診示：直腸壁光滑，指套無血染。行外陰腫物活檢，2019年1月20日病理結(jié)果回報(bào)：（外陰活檢）梭形細(xì)胞增生結(jié)節(jié)，表面見壞死，細(xì)胞異型，核仁明顯，并可見核分裂像（見圖1，見封三），結(jié)合病史及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果，考慮放療后纖維肉瘤。免疫組織化學(xué)結(jié)果：CD34（血管+），角蛋白（CK，－），肌間線蛋白（Desmin，－），Ki-67（40%+），P16（－），P40（－），S-100（－），平滑肌肌動蛋白（SMA，少量+），波形蛋白（Vimentin，+）。行6 MeV電子線外陰野放療，46 Gy/23 f，2 Gy/f，5 f/W，并分別于2019年1月23日、2019年2月12日行奈達(dá)鉑60 mg靜脈化療，于2019年2月26日行洛鉑50 mg同期靜脈化療。病情難以控制，因腫瘤侵犯泌尿系及腸管，患者出現(xiàn)排尿、排便困難，于2019年3月14日行恥上膀胱穿刺造瘺術(shù)，于2019年3月26日在全身麻醉下行橫結(jié)腸袢式造瘺術(shù)+造瘺口腸袢切開術(shù)，1個(gè)月后患者因病情進(jìn)一步惡化死亡。

圖1 外陰纖維肉瘤病理結(jié)果（HE染色×400）

2 討論

本文筆者檢索了中英文相關(guān)數(shù)據(jù)庫，未檢索到外陰癌放療后繼發(fā)肉瘤的相關(guān)文獻(xiàn)，僅在2014年，F(xiàn)iset等[4]報(bào)道了1例曾因肛管鱗狀細(xì)胞癌接受盆腔放射治療，后因外陰腫瘤行手術(shù)治療后，病理提示腫瘤淺表性鱗癌樣成分，伴有VIN，并向深部肉瘤樣成分轉(zhuǎn)變的原發(fā)性外陰癌肉瘤患者。在所有報(bào)道的繼發(fā)性肉瘤類型當(dāng)中，骨肉瘤是最常報(bào)道的放射后肉瘤，其他組織類型肉瘤極為罕見。Liao等[5]的回顧性研究表明，放療后骨肉瘤的發(fā)生率為0.084%。早在1948年，便有學(xué)者提出放療后誘發(fā)骨肉瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①明確的放射治療史；②在原放療野內(nèi)發(fā)生的肉瘤；③相對較長的潛伏期；④明確的肉瘤組織病理學(xué)診斷。因上述標(biāo)準(zhǔn)來自放療后骨肉瘤相關(guān)研究，沒有包括軟組織肉瘤，Murray等[7]推薦了新的修訂標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受放射治療，隨后在照射區(qū)（包括5%等劑量線內(nèi)）出現(xiàn)肉瘤；②必須有證據(jù)證明放療前該部位無肉瘤發(fā)生；③所有放射后肉瘤須經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，且病變類型與原發(fā)腫瘤不同。據(jù)報(bào)道，放療后肉瘤的潛伏期從2年、3年至50年不等[8]。本例患者符合以上兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

放療后肉瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為誘發(fā)肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨放射劑量的增加而增加[9]，并且認(rèn)為年齡越小，誘發(fā)肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)越大[10]。放療誘發(fā)肉瘤的分子機(jī)制目前主要有3種學(xué)說：①輻射誘導(dǎo)基因突變。McHugh等[11]對15例原發(fā)性骨肉瘤和6例放療誘發(fā)的骨肉瘤進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，33%的放療后繼發(fā)骨肉瘤發(fā)生p53基因突變，而在原發(fā)性骨肉瘤僅8%，認(rèn)為輻射誘導(dǎo)p53基因突變是發(fā)生放療后繼發(fā)骨肉瘤一個(gè)可能的機(jī)制。Kadouri等[12]對乳腺癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，BRCA1、BRCA2和p53基因突變與放療后肉瘤的發(fā)生有關(guān)。②Wnt/β連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路被激活。Daino等[13]動物實(shí)驗(yàn)表明，放射線可激活Wnt/β-catenin信號通路，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)肉瘤發(fā)生。③復(fù)等位基因的疊加作用。因鼠骨肉瘤與人骨肉瘤具有高度相似性，Rosemann等[14]利用放射性元素227Th誘發(fā)BALB/c近交系小鼠和CBA/Ca近交系小鼠產(chǎn)生骨肉瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遺傳獲得5個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)等位基因組的小鼠（BALB/c近交系小鼠）均發(fā)生骨肉瘤，而繼承低風(fēng)險(xiǎn)等位基因位點(diǎn)的10只小鼠（CBA/Ca近交系小鼠）中僅1只發(fā)生骨肉瘤，且潛伏期長。因而推測復(fù)等位基因通過疊加作用，促使放射誘發(fā)骨肉瘤的發(fā)生。

放療后繼發(fā)肉瘤惡性程度高，具有很強(qiáng)的局部侵襲性，對放療和化療均不敏感，血行轉(zhuǎn)移較早，很少能治愈，較散發(fā)性肉瘤預(yù)后差[15]。手術(shù)切除是放療后繼發(fā)肉瘤的首選治療方案，本例患者先后經(jīng)歷兩次外陰手術(shù)，后行放療，放療后繼發(fā)肉瘤，經(jīng)臨床評估，難以實(shí)施手術(shù)，遂予以同步放化療，然因其對放化療敏感性差，疾病迅速進(jìn)展，患者在數(shù)月內(nèi)死亡，證實(shí)放療繼發(fā)性肉瘤較原發(fā)性肉瘤預(yù)后更差。隨著腫瘤分子靶向治療的開展，此類患者或許可考慮靶向藥物進(jìn)行治療，但花費(fèi)巨大，其獲益尚無證據(jù)可循?？傊暖熀罄^發(fā)肉瘤雖發(fā)病率低，但治療棘手，需廣大腫瘤科及放療科醫(yī)師早發(fā)現(xiàn)、早診斷，采用個(gè)體化、綜合性治療，以期獲取更大獲益。