涂加善 劉清華 林 瑜 凌維漢 鄧偉勝

梅州市人民醫(yī)院，廣東 梅州 514031

腦梗死患者病情發(fā)生進(jìn)展是常見(jiàn)的、讓臨床醫(yī)生感到棘手的事件。有報(bào)道稱進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生率為16.3%～41.0%，屬于難治性腦血管病[1]。目前，靜脈溶栓實(shí)現(xiàn)再灌注是治療6 h內(nèi)急性腦梗死最主要的措施，血管再通率為30%左右[2]。盡管大多數(shù)患者在溶栓后的病程中趨于好轉(zhuǎn)，但仍有部分患者經(jīng)溶栓后轉(zhuǎn)歸不良，甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，其原因包括腦出血轉(zhuǎn)化、惡性腦水腫和缺血加重等[3]。既往研究認(rèn)為，rt-PA(重組組織型纖溶酶原激活劑)靜脈溶栓后24 h內(nèi)缺血加重的發(fā)生率為3.0%～12.9%[4-5]，這強(qiáng)烈預(yù)示著不良預(yù)后，3個(gè)月后神經(jīng)功能獨(dú)立性只有16%(mRS評(píng)分0～2分)，病死率則高達(dá)43.5%，具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)[6]。目前國(guó)內(nèi)靜脈溶栓的主要藥物為rt-PA和尿激酶，本文在臨床實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)尿激酶靜脈溶栓后早期缺血加重的患者較多，考慮可能與溶栓后責(zé)任血管無(wú)再通或再閉塞引起腦梗死核心區(qū)域擴(kuò)大有關(guān)。然而《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》提到抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h后開(kāi)始使用，治療此類病人的手段極其有限。目前，國(guó)內(nèi)外均缺乏尿激酶溶栓后缺血加重的相關(guān)研究及數(shù)據(jù)。因此本研究對(duì)急性腦梗死患者經(jīng)尿激酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)缺血加重的影響因素進(jìn)行分析，探討導(dǎo)致病情惡化的潛在預(yù)測(cè)因子和發(fā)病機(jī)制，以期有效地預(yù)防和治療，并改善預(yù)后。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象回顧性納入2017-01—2019-06在梅州市人民醫(yī)院經(jīng)尿激酶靜脈溶栓的急性腦梗死患者有123例符合入組標(biāo)準(zhǔn)，119例臨床資料完善，可以納入本研究。其中缺血加重組26例(21.8%)，非加重組93例(78.2%)，缺血加重發(fā)生率為21.8%。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的尿激酶靜脈溶栓的標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～80歲；(3)意識(shí)清楚或輕度嗜睡，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評(píng)分)≤25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合靜脈溶栓禁忌證；(2)溶栓后24 h內(nèi)病情加重時(shí)復(fù)查頭顱CT或MRI提示腦出血轉(zhuǎn)化、惡性腦水腫；(3)尿激酶因惡性高血壓、出血事件并發(fā)癥等原因中途停用；(4)靜脈溶栓后橋接動(dòng)脈取栓者。

1.2研究方法

1.2.1 臨床資料收集：包括患者性別、年齡、既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng))、溶栓時(shí)情況(收縮壓、舒張壓、血糖、低密度脂蛋白、血常規(guī)白細(xì)胞、尿酸、纖維蛋白原、血管狹窄情況)、溶栓前NIHSS評(píng)分、溶栓后24 h NIHSS評(píng)分。

1.2.2 治療方法：急性腦梗死患者在起病后6 h內(nèi)接受尿激酶(生產(chǎn)企業(yè)：南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H10920038；規(guī)格：25萬(wàn)U/瓶；粉劑)靜脈溶栓，方法為100～150萬(wàn)U尿激酶溶于生理鹽水100 mL，持續(xù)靜滴30 min。溶栓24 h內(nèi)給予他汀降脂、控制血壓、清除自由基等其他藥物治療。

將溶栓后24 h的NIHSS評(píng)分較溶栓前增加≥2分的患者歸入缺血加重組[5]，其余患者歸入非加重組。分析影響缺血加重的因素。

2 結(jié)果

2.1影響尿激酶靜脈溶栓后24h內(nèi)缺血加重的相關(guān)因素分析2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病史、發(fā)病至溶栓時(shí)間等一般資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以心房顫動(dòng)、溶栓時(shí)收縮壓、舒張壓、血糖、血常規(guī)白細(xì)胞、纖維蛋白原、尿酸、責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞、尿激酶用量、溶栓前NIHSS評(píng)分為自變量，以是否加重為因變量(加重=1，非加重=0)，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞(圖1)、溶栓前高NIHSS評(píng)分與溶栓后24 h內(nèi)缺血加重相關(guān)(表1)。

單因素Logistic分析顯示，心房顫動(dòng)、責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞、溶栓時(shí)血糖、溶栓前NIHSS評(píng)分4個(gè)變量P值<0.1，將以上因素及年齡、性別納入多因素Logistic回歸分析。校正年齡等因素后，結(jié)果顯示男性(OR=6.224，95%CI=1.303～29.921，P=0.022)、責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞是尿激酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)缺血加重的危險(xiǎn)因素(OR=6.326，95%CI=1.910～20.947，P=0.003)，提示男性、大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)腦梗死患者經(jīng)尿激酶靜脈溶栓后容易出現(xiàn)早期進(jìn)展(表2)。

3 討論

指南認(rèn)為，發(fā)病時(shí)間窗在4.5～6 h的急性腦梗死患者應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓，使得血管再通為有效的治療方法。但靜脈溶栓后發(fā)生缺血加重，不管是持續(xù)的還是暫時(shí)性的，均可明顯增加患者的致殘率和病死率[6]。了解溶栓后缺血加重的危險(xiǎn)因素，對(duì)早期防治具有重要意義。KIM等[5]報(bào)道，腦梗死患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生神經(jīng)功能惡化的主要原因是缺血加重，其發(fā)生率為12.9%。目前尚缺乏尿激酶的研究數(shù)據(jù)。本研究119例患者經(jīng)尿激酶溶栓治療，26例出現(xiàn)24 h內(nèi)缺血加重，發(fā)生率高于文獻(xiàn)中經(jīng)rt-PA溶栓后缺血加重的發(fā)生率，考慮可能與尿激酶的溶栓時(shí)間窗長(zhǎng)于rt-PA(4.5 h內(nèi))有關(guān)。

眾所周知，性別也是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，男性發(fā)生腦梗死的概率高于女性[7]。一項(xiàng)1 390例急性腦梗死患者的回顧性研究顯示，女性比男性更能從溶栓中獲益，預(yù)后更好[8]。本研究結(jié)果提示男性患者更容易出現(xiàn)溶栓后缺血加重，與文獻(xiàn)相符?？紤]其可能機(jī)制：(1)男性患者存在癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的比例高于女性；(2)女性的腦動(dòng)脈先天較男性狹窄，形成的局部血栓體積也較小，更容易被藥物溶解；(3)女性基礎(chǔ)腦血流值較低，溶栓后再灌注損傷的可能性較小[9]。SENERS等[1]認(rèn)為，腦梗死缺血加重的關(guān)鍵機(jī)制是血流動(dòng)力學(xué)的損害和血栓擴(kuò)展。多數(shù)報(bào)道顯示，存在血管嚴(yán)重狹窄或閉塞的患者，即LAA型的腦梗死患者，更容易出現(xiàn)梗死灶擴(kuò)大并灌注不足，引起早期神經(jīng)功能惡化[10]。本研究顯示，責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞是尿激酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)缺血加重的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)相符。其機(jī)制考慮為：(1)血流動(dòng)力學(xué)的損害，形成局部腦血流的低灌注；(2)血管未開(kāi)通，血栓擴(kuò)展至近端血管；(3)開(kāi)通血管因溶栓后高凝狀態(tài)再次閉塞；(4)栓子脫落移位至臨近血管；(5)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在溶栓過(guò)程中崩解破碎，動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞反復(fù)發(fā)生[1]。研究表明，機(jī)械取栓術(shù)較尿激酶靜脈溶栓有更高的再灌注率和更好的療效[11]。故對(duì)于尿激酶靜脈溶栓效果欠佳或缺血加重的患者，是否在24 h的時(shí)間窗內(nèi)建議其采用橋接血管內(nèi)治療，值得進(jìn)一步研究。

表1 影響缺血加重的單因素Logistic回歸分析 [n(%)]

注：*P<0.05

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

注：*P<0.05

圖1 1例61歲男性患者，突發(fā)右側(cè)肢體乏力，發(fā)病后4.6 h，NIHSS評(píng)分2分，CT平掃未見(jiàn)明顯異常(A)；CTA示左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段局部重度狹窄(B)；尿激酶靜脈溶栓后病情仍持續(xù)加重，溶栓后20 h，NIHSS評(píng)分9分，復(fù)查CT提示可疑左側(cè)基底節(jié)-放射冠區(qū)腦梗死，未見(jiàn)腦出血轉(zhuǎn)化及惡性腦水腫，提示缺血加重(C)；24 h后查DWI示左側(cè)基底節(jié)-放射冠區(qū)腦梗死(D)Figure 1 A 61 years old male patient had a sudden weakness of the right limb.At 4.6 hours after the onset of the stroke，the NIHSS score was 2，CT scan showed no obvious abnormality (A)；CTA showed local severe stenosis of M1 segment of left middle cerebral artery (B)；the condition continued to worse after intravenous thrombolysis with urokinase，the NIHSS score was 9 after 20 hours of thrombolysis，CT examination showed suspected cerebral infarction at left basal ganglia-corona radiate area，it was indicated ischemic deterioration rather than cerebral hemorrhage and malignant edema (C)；24 hours after thrombolysis，DWI showed cerebral infarction at the left basal ganglia-corona radiata area (D)

指南提到尿激酶溶栓的用量為100萬(wàn)～150萬(wàn)U，但用量如何選擇，尚無(wú)定論。國(guó)家課題組研究結(jié)果顯示，時(shí)間窗在3～6 h的急性腦梗死患者，應(yīng)用150萬(wàn)U的尿激酶的治療效果優(yōu)于100萬(wàn)U。本研究結(jié)果得出溶栓后24 h內(nèi)是否缺血加重與尿激酶的用量無(wú)關(guān)?？紤]可能與研究終點(diǎn)不一樣、大劑量尿激酶引起溶栓后的高凝狀態(tài)或本實(shí)驗(yàn)的患者較少應(yīng)用150萬(wàn)U尿激酶有關(guān)，必要時(shí)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量行平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。

既往研究顯示，溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的預(yù)測(cè)因素包括入院時(shí)高NIHSS評(píng)分、大動(dòng)脈閉塞、糖尿病、低血壓和心房顫動(dòng)等[3]。而本研究多因素Logistic分析則未顯示入院時(shí)高NIHSS評(píng)分、糖尿病、低血壓和心房顫動(dòng)等與缺血加重相關(guān)。研究表明，入院時(shí)較高 NIHSS 評(píng)分可預(yù)示溶栓后神經(jīng)功能惡化的發(fā)生，多表現(xiàn)為癥狀性腦出血轉(zhuǎn)化和惡性腦水腫[12]。而本組研究終點(diǎn)為缺血加重，結(jié)果提示與入院時(shí)NIHSS評(píng)分無(wú)關(guān)，與文獻(xiàn)相符。農(nóng)媛等[13]認(rèn)為，合并糖尿病的急性腦梗死患者尿激酶靜脈溶栓治療效果不佳。腦梗死發(fā)病后24 h內(nèi)高血糖(>11.1 mmol/L) 和高HbA1c水平是預(yù)示缺血加重的危險(xiǎn)因素[14-15]。其機(jī)制與糖尿病患者無(wú)氧糖酵解生成過(guò)多乳酸和自由基、加重再灌注損傷等有關(guān)。本研究多因素分析結(jié)果提示溶栓時(shí)血糖和糖尿病史均與缺血加重?zé)o關(guān)，與文獻(xiàn)不符。但單因素、多因素Logistic分析的P值均接近于0.05，提示有待于樣本量進(jìn)一步擴(kuò)大后進(jìn)一步研究驗(yàn)證，在腦梗死急性期仍需積極控制血糖為好。低血壓會(huì)導(dǎo)致腦灌注壓的降低，加重缺血半暗帶的缺血程度，使急性腦梗死患者的神經(jīng)功能惡化[16]。有研究認(rèn)為腦梗死超急性期積極降血壓對(duì)靜脈溶栓的效果有不良影響，血壓每降低 10%，不良轉(zhuǎn)歸的比值比增高 1.89[17]。本研究提示，溶栓時(shí)血壓與尿激酶溶栓后缺血加重?zé)o關(guān)，與文獻(xiàn)不符，考慮可能與本組患者在溶栓24 h內(nèi)的血壓目標(biāo)值為180/100 mmHg以內(nèi)，未積極強(qiáng)效降血壓有關(guān)。另外，本研究提示，房顫與缺血加重?zé)o關(guān)，考慮與房顫引起的腦栓塞進(jìn)展快，病情在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)高峰有關(guān)，就診時(shí)至發(fā)病24 h內(nèi)往往未再加重。既往研究提示高纖維蛋白原血癥可加重腦梗死患者病情，并容易復(fù)發(fā)[18]。高尿酸血癥則可抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化應(yīng)激、改善側(cè)支循環(huán)，預(yù)防rt-PA溶栓患者早期缺血性惡化[19]。甚至有研究應(yīng)用尿酸來(lái)增強(qiáng)rt-PA靜脈溶栓的療效[20]。本研究結(jié)果未得出以上結(jié)論，考慮糾正混雜因素后，纖維蛋白原和尿酸水平對(duì)溶栓效果影響不大。

總之，本研究得出尿激酶溶栓后24 h內(nèi)早期缺血加重更多見(jiàn)于男性患者，并與責(zé)任血管中重度狹窄/閉塞有關(guān)，即LAA型腦梗死更容易出現(xiàn)進(jìn)展。這提示我們對(duì)于該類患者在溶栓期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可在24 h內(nèi)考慮血管內(nèi)治療。