劉琛　倪華兵　洪躍　郭偉威

摘 要：隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，給人們的健康發(fā)展帶去了福音，在康生類藥物中，隨著喹諾酮類藥物的出現(xiàn)，改變了而傳統(tǒng)的抗生素格局，實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)代化的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域突破。本文主要根據(jù)喹諾酮類藥物的現(xiàn)狀和發(fā)展進(jìn)行分析，并結(jié)合喹諾酮類藥物在合成期間應(yīng)用的重要中間體和原材料進(jìn)行研究，目前新型的喹諾酮類藥物藥物中間體和成以及藥效的情況進(jìn)行探討，主要介紹了氧氟沙星和環(huán)丙沙星重要中間體成分進(jìn)行探討，并結(jié)合這些材料的合成路線進(jìn)行簡(jiǎn)要論述，促進(jìn)喹諾酮類藥物的發(fā)展與研究。

關(guān)鍵詞：喹諾酮類藥物;中間體;抗生素;研究進(jìn)展

引言：

在醫(yī)學(xué)界，喹諾酮類藥物最早出現(xiàn)在美國(guó)，通過(guò)對(duì)喹諾酮類藥物對(duì)物萘啶酸的研究和演變，衍生出了全新的喹諾酮類抗生素類藥物，從此開啟了合成抗生素類藥物全新的大門。通過(guò)喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，是我國(guó)抗生素領(lǐng)域的研究實(shí)現(xiàn)了巨大的突破。通過(guò)喹諾酮類藥物的產(chǎn)生，轉(zhuǎn)變了以往對(duì)氟喹諾酮這種藥物的印象，通過(guò)對(duì)這種藥物強(qiáng)有力的抗菌活性以及高校的生物利用率優(yōu)勢(shì)，不僅可以實(shí)現(xiàn)較小的不良反應(yīng)，同時(shí)也具有半衰期比較長(zhǎng)，分布比較廣的特點(diǎn)，在我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的感染方面的質(zhì)量都發(fā)揮了良好的效果，作為實(shí)現(xiàn)全身抗感染癥狀的有效應(yīng)用藥物，在不斷的發(fā)展中將逐漸取代內(nèi)酰胺類抗生素藥物的地位，成為新型的合成抗生素對(duì)抗感染類藥物。所以，對(duì)喹諾酮類藥物的重要中間體進(jìn)行研究具有重要發(fā)展前景。

1.喹諾酮類藥物的中間體成分

1.1喹諾酮類中間體2，6-二溴苯胺成分

2，6-二溴苯胺屬于長(zhǎng)針狀結(jié)晶物質(zhì)，化學(xué)上成纖維無(wú)色晶體，其熔點(diǎn)為88攝氏度，而沸點(diǎn)為264攝氏度，2，6-二溴苯胺的特點(diǎn)是可以良好的與乙醇、苯、氯仿以及乙醚進(jìn)行融合，在喹諾酮類藥物中屬于比較常用的中間體。在傳統(tǒng)中間體合成過(guò)程中，主要是由氨基苯磺酸和氫溴酸產(chǎn)生反應(yīng)，從而生成3，5-二溴-4-氨基苯酰胺元素，經(jīng)過(guò)遇水溶解產(chǎn)生2，6-二溴苯胺。經(jīng)過(guò)對(duì)中間體合成原料的不斷優(yōu)化，可以通過(guò)氨基苯磺酸作為合成原料，進(jìn)行水溶解，并通過(guò)苛性鈉的綜合，生成4-氨基-3，5-二溴苯磺酸鹽，最后通過(guò)酸性處理獲得重要的2，6-二溴苯胺中間體。

1.2喹諾酮類中間體2，4-二氯氟苯成分

通過(guò)對(duì)成分的對(duì)比可以得出，第一種路線中，2，4-二氯氟苯成本具有收率高、步驟少等特點(diǎn)，其原料的中間體為3-氯-4-氟硝基苯，這種原料是3-氯-4-氟苯胺的上游材料，具有容易生產(chǎn)，貨源充足的特點(diǎn)。而通過(guò)第二種路線分析來(lái)看，其工業(yè)價(jià)值并不大，并且由于重氮鹽熱分解對(duì)工藝的要求比較高，因此會(huì)給企業(yè)帶來(lái)巨大的成本，同時(shí)也具有較大的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，第三種路線是在與氟苯二硝化的路線比較雷同，同樣具有成本低的特點(diǎn)，但是氟代與氯代的產(chǎn)生都需要經(jīng)過(guò)二硝化物的文反應(yīng)，所以特別重視安全措施的應(yīng)用。在線路四中，由于其反應(yīng)步驟少，因此合成效率比較高，但是在合成過(guò)程中，與線路三存在著同樣的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。目前，線路四還沒有完全在工業(yè)生產(chǎn)中進(jìn)行應(yīng)用。對(duì)于線路無(wú)而言，其原料比較廣泛，并且合成步驟簡(jiǎn)單，吸收效率也比較高，產(chǎn)生的廢物、廢棄都比較少，具有成本低和安全性高等特點(diǎn)，最適合工業(yè)生產(chǎn)。

1.3喹諾酮類藥物中間體2，4-二氟苯甲醛的合成

目前，對(duì)于2，4-二氟苯甲醛的合成本法有以下幾種：第一種是通過(guò)將2，4-二氯苯甲醛作為合成原料，并通過(guò)氟化鉀進(jìn)行氟化作用，從而獲得2，4-二氟苯甲醛，另一種方法是通過(guò)以2，4-二硝基苯作為合成原料，并經(jīng)過(guò)還原、氧化以及重氮化反應(yīng)，獲得2，4-二氟甲苯，并經(jīng)過(guò)氯化生成2，4-二芐，最后經(jīng)過(guò)水化獲取到2，4-二氟苯甲醛。應(yīng)該這種方法合成2，4-二氟苯甲醛存在著溫度高的缺陷，醛基在受到高溫的影響，會(huì)極易被氧化，并且通過(guò)與氟交換，產(chǎn)生特殊的季銨鹽以及冠醚作相轉(zhuǎn)移劑。

2，4-二氯氟苯作為合成含氟喹諾酮藥物環(huán)丙氟哌酸、氟哌酸這兩種中間體的重要成分，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。目前，大部分企業(yè)都以及實(shí)現(xiàn)了2，4-二氯氟苯的合成，但是由于合成的原料成本比較高，并且具有一定的爆炸風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)不斷的優(yōu)化與創(chuàng)先，實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙氟哌酸產(chǎn)量的生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)了安全、低成本、高質(zhì)量的生產(chǎn)效果，為未來(lái)2，4-二氯氟苯的合成開辟了全新的道路。

1.4喹諾酮類藥物中間體2，4-二硝基氯苯的合成

針對(duì)當(dāng)前形式來(lái)看，由于硝基氯苯的市場(chǎng)價(jià)格比較低，所以許多廠家應(yīng)用，硝基氯苯來(lái)進(jìn)行體2，4-二硝基氯苯的合成。并通過(guò)反應(yīng)合成含氟精細(xì)化工產(chǎn)品。通過(guò)2，4-二硝基氯苯作為重要中間體的優(yōu)點(diǎn)由以下幾點(diǎn)：（1）產(chǎn)品具有較好的質(zhì)量;（2）產(chǎn)生的廢酸較少，對(duì)環(huán)境的影響較小;（3）合成工藝比較簡(jiǎn)單，并且擁有的設(shè)備比較少;這種2，4-二硝基氯苯合成的衍生物2，4-二氯氟苯城市又是合成其他藥物的重要中間體。例如可以合成第三代喹諾酮類藥物。此外，2，4-二氯氟苯還可合成培氟沙星和二氟沙星等新藥物。

2.結(jié)束語(yǔ)

隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷突破，世界醫(yī)學(xué)研究組織對(duì)抗感染藥物的研究不斷重視，并逐漸將視線從頭孢菌素的研究轉(zhuǎn)向喹諾酮類藥物靠近，喹諾酮類藥物是我國(guó)當(dāng)前抗生素藥物的重要發(fā)展方向，對(duì)其重要的中間體合成進(jìn)行分析，有效促進(jìn)創(chuàng)新工藝的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)全新的合成方式，同時(shí)也降低了生產(chǎn)成本，縮短了反應(yīng)時(shí)間，具有良好的產(chǎn)品合成競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)了我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳超森，曾 卓，熊淑群 .喹諾酮類藥物的研究進(jìn)展[J].精細(xì)化工中間體.2015，35（5）：1-5.

[2]龜田邦明，八木澤守正編著，王金南譯，抗生素-生產(chǎn)的科學(xué)[M]中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2018，192.

[3]陳磊，高忠良，劉雁等.喹諾酮類藥物母環(huán)的衍變及合成研究[J]精細(xì)石油化工進(jìn)展.2015，6（11）：27-32.

[4]王玉成，王秀云，郭慧元.近年我國(guó)喹諾酮類抗菌劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2014，35（3）：179-185.

[5]程晉生，張寶硯，李鵬.6，7-二氟-4-羥基-2-甲氧甲硫基-3-喹啉羧酸乙酯合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2014，7（3）.

[6]朱志華，徐佩若，嚴(yán)之光等.由2，3-二氯硝基苯合成2，3，4-三氟硝基苯[J].華東理工大學(xué)學(xué)報(bào).2008，（21）：639.