李匡元，李娟，張怡，門靖

（1.陜西萬(wàn)盛健康產(chǎn)業(yè)有限公司，陜西西安 710000；2.西安萬(wàn)隆制藥股份有限公司，陜西西安 710119）

羅匹尼羅（Ropinirole），化學(xué)名稱：4-（2-二正丙基胺乙基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，結(jié)構(gòu)式見Chart 1，CAS號(hào)：91374-21-9，分子式：C16H24N2O，分子量：260.375 g/mol，商品名：Requip。該藥物由英國(guó)葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）研發(fā)，于1997年首次被批準(zhǔn)用于帕金森病（Parkinson's Disease，PD），后被批準(zhǔn)用于治療中度到重度的不寧腿（多動(dòng)腿）綜合癥（Restless Legs Syndrome，RLS）[1-4]。羅匹尼羅的藥理作用是作為多巴胺受體激動(dòng)劑（Dopamine Agonist），增強(qiáng)多巴胺的作用，矯正中樞神經(jīng)傳導(dǎo)素的不平衡，解除癥狀并維持病人的自主性與活動(dòng)力[5-6]。

2-甲基-3-硝基苯乙腈是合成羅匹尼羅原料藥的關(guān)鍵中間體，已報(bào)道的合成路線依據(jù)起始物料主要有兩種路線。路線一是以鄰二甲苯為起始原料，經(jīng)硝化、氧化、水解、還原、氯化和氰化等6 步反應(yīng)制備[7]。路線合成工藝如圖1所示，該反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)，同時(shí)涉及硼氫化鈉、有毒品三氯化磷的使用；該工藝引入氰基的原理是通過氯代烴與劇毒品氰化鉀反應(yīng)獲得的，使用大量的氰化物必然會(huì)污染環(huán)境和造成人身傷害，危險(xiǎn)性大，廢液處理困難，總收率僅3.3%，成本較大，不適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

圖1 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成路線一Fig.1 The first synthesis route of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

路線二采用上述路線中間體2-甲基-3-硝基苯甲醛為起始原料，通過還原、氯代和氰代三步反應(yīng)制備[8]。路線合成工藝如圖2所示，該合成路線的優(yōu)勢(shì)是針對(duì)繁瑣的實(shí)驗(yàn)合成步驟進(jìn)行了優(yōu)化，縮短了實(shí)驗(yàn)工期和設(shè)備成本，同時(shí)采用二氯亞砜替代三氯氧磷，避免大量廢液的產(chǎn)生。但是仍存在諸多不足，還原步驟反應(yīng)液需要分餾，再者不可避免地使用劇毒品氰化物，限制其工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成路線二Fig.2 The second synthesis route of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

縱觀現(xiàn)有合成路線，目標(biāo)產(chǎn)品的合成關(guān)鍵是氰基的引入，針對(duì)現(xiàn)有工藝不足，本文提出了以酰胺脫水來(lái)獲得氰基官能團(tuán)的思路，避免了傳統(tǒng)氰化物的使用[9-10]。提出了改進(jìn)的合成路線：以市場(chǎng)供應(yīng)充足的2-甲基苯乙酸為原料，經(jīng)硝化、酰胺化、脫水三步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)品2-甲基-3-硝基苯乙腈，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS 確證。實(shí)驗(yàn)中以正交試驗(yàn)為研究方法，對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)，以期獲得一條操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、設(shè)備匹配性好的合成路線，對(duì)2-甲基-3-硝基苯乙腈的工業(yè)化生產(chǎn)及下游原料藥的研究提供借鑒意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

儀器：AV-400 MHz型核磁共振儀（氘代二甲基亞砜DMSO-d6為溶劑，德國(guó)Bruker公司），3100型質(zhì)譜儀（電噴霧質(zhì)譜法ESI-MS，美國(guó)Waters公司），LC-2010型液相色譜儀（高效液相色譜法HPLC 測(cè)定，日本島津）。

試劑：2-甲基苯乙酸（含量＞98.0%），上海啟仁化工有限公司；三氟乙酸酐（含量＞99.0%），衢州市瑞爾豐化工有限公司；濃硫酸、硝酸、二氯甲烷、三乙胺、二氯亞砜、氨氣、無(wú)水硫酸鎂（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。氮?dú)猓ㄎ靼残老殡姎庥邢挢?zé)任公司，工業(yè)級(jí)）。

1.2 合成原理與工藝路線

合成原理：以2-甲基苯乙酸為原料，經(jīng)硝化、酰胺化、脫水三步反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)品2-甲基-3-硝基苯乙腈，合成工藝路線如圖3所示。對(duì)每一步合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)討論了二氯亞砜和中間體（3）的摩爾比、氨氣和中間體（3）的摩爾比、反應(yīng)時(shí)間三種因素對(duì)制備中間體（4）的影響、以及脫水試劑、三氟乙酸酐和化合物（4）的摩爾比、反應(yīng)溫度、pH值對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品（1）反應(yīng)收率的影響。

圖3 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成工藝改進(jìn)Fig.3 Improvement of synthetic process of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 中間體（3）的合成工藝描述

向3L反應(yīng)瓶中通氮?dú)?0 min，加入起始原料2- 甲基苯乙酸610 g（4.06 mol），分批加入混酸722.0 mL（284.0 mL 硝酸和438.0 mL 濃硫酸），攪拌30 min，反應(yīng)液經(jīng)冰鹽浴降溫至0～10℃，攪拌1 h，靜置，分層，有機(jī)相經(jīng)120 mL 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，攪拌析晶2 h，過濾得到類白色固體，即中間體（3）635.0 g，收率79.8%。1H NMR（400 MHz，CDCl3為溶劑）δ：2.36（s，3H，Ph-CH3），3.50（s，2H，-CH2COOH），10.92（s，1H，-COOH），7.92（d，J=4.8 Hz，1H），7.26（d，J=4.0 Hz，1H），7.32（d，J=4.0 Hz，1H）；MS（ESI）m/z： 196.2{ [M+H]+}。

1.3.2 中間體（4）的合成工藝描述

向3L反應(yīng)瓶中通氮?dú)?0 min，加入1.8L二氯甲烷和中間體（3）600.0 g（3.06 mol）攪拌30 min，開始滴加二氯亞砜，滴加過程中保持反應(yīng)體系溫度不高于25℃，滴加完畢后升溫至回流反應(yīng)2.0 h，反應(yīng)液冷卻、濃縮掉約一半體積反應(yīng)液，再通入氨氣，反應(yīng)體系由酸性轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性，常溫反應(yīng)2.0 h，過濾，加入二氯甲烷1.0 L 進(jìn)行萃取，萃取3次，每次萃取攪拌0.5 h，靜止分層0.5 h，有機(jī)相合并，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉0.8 kg 攪拌干燥3 h，過濾、濾液減壓濃縮（熱水溫度30～35℃、真空度≤-0.08 MPa）至冷凝管不滴出液體，得粗品543.2 g。經(jīng)打漿純化得519.2 g中 間 體（4），收 率86.5%。1H NMR（400 MHz，CDCl3為溶劑）δ：2.36（s，3H，Ph-CH3），3.54（s，2H，-CH2CONH2），6.04（s，2H，-NH2），7.90（d，J=4.8 Hz，1H），7.24（d，J=4.0 Hz，1H），7.30（d，J=4.0 Hz，1H）；MS（ESI）m/z： 195.2{ [M+H]+}。

1.3.3 目標(biāo)產(chǎn)品（1）的合成工藝描述

向3L反應(yīng)瓶中通氮?dú)?0 min，依次加入四氫呋喃1.8L和中間體（4）510.0 g（2.62 mol），攪拌，待降溫至-10～-5℃后，加入622.0 g 三乙胺、770.8 g（3.67 mol）三氟乙酸酐，保溫40℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入2 M 碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH值至10，再加入乙酸乙酯1.2 L 萃取（每次0.4 L，提取三次），有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥3 h，過濾、濃縮得到粗品，再經(jīng)重結(jié)晶純化得到目標(biāo)產(chǎn)品1 383.0 g，為白色粉末狀固體，收率82.6%，反應(yīng)總收率57.0%。產(chǎn)品純度為99.6%（HPLC 法，含C9H8N2O2不得低于99.0%）。干燥失重為0.4%（按照中國(guó)藥典2015年版四部通則0831 干燥失重測(cè)定法進(jìn)行試驗(yàn)，不得大于0.8%）。水分為0.3%（參照中國(guó)藥典2015年版四部通則0832 水分測(cè)定法第一法，不得大于0.6%）。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體（4）工藝優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)通過L9（34）正交實(shí)驗(yàn)法，以反應(yīng)收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，設(shè)計(jì)探討了二氯亞砜和中間體（3）的摩爾比（A）、氨氣和中間體（3）的摩爾比（B）、反應(yīng)時(shí)間（C）三個(gè)影響反應(yīng)收率的主要因素，每個(gè)因素各取3個(gè)水平，優(yōu)選出最佳工藝參數(shù)。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如表1所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

由上述直觀分析和極差分析結(jié)果可知，各實(shí)驗(yàn)因素對(duì)中間體（3）反應(yīng)收率的影響程度依次為B＞A ＞C，即氨氣和中間體（3）的摩爾比影響顯著，二氯亞砜和中間體（3）的摩爾比和反應(yīng)時(shí)間影響次之。結(jié)合各因素位極之和K值可以看出，合成化合物（4）的最佳工藝組合為A2B3C1，即最佳反應(yīng)條件為：n（二氯亞砜）∶n（氨氣）∶n（3）=1.3∶1.4∶1，反應(yīng)時(shí)間2 h時(shí)收率最高。在此條件下，重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)，平均收率為86.3%。

表1 化合物（4）正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)Tab.1 Orthogonal experiment design of compound（4）

表2 化合物（4）正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of orthogonal test of compound（4）

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，向反應(yīng)體系通入氨氣時(shí)，氨氣用量少則反應(yīng)慢，化合物（2）約有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的剩余，反應(yīng)不充分；氨氣用量較多，雖反應(yīng)時(shí)間有所縮短，但后處理會(huì)產(chǎn)生大量堿性廢液，給環(huán)保帶來(lái)巨大壓力，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)氨氣用量n（氨氣）∶n（3）= 1.4∶1時(shí)反應(yīng)收率較高，與正交試驗(yàn)結(jié)果相一致。

2.2 目標(biāo)產(chǎn)品（1）工藝優(yōu)化

2.2.1 脫水劑的篩選與優(yōu)化

芳香類酰胺在P2O5、POCl3、SOCl2等脫水劑存在下制備相應(yīng)的腈是獲得腈化合物的經(jīng)典方法，前期我們嘗試了這些酸性脫水劑的效果，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)較慢、雜質(zhì)多，而且后處理會(huì)產(chǎn)生大量酸性廢液，不利于環(huán)保。繼而考察了三氟乙酸酐-三乙胺（TFAA-NEt3）、甲烷磺酰氯（CH3SO2Cl）兩種溫和脫水劑的反應(yīng)效果[11-12]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用甲烷磺酰氯作脫水劑時(shí)，需要用到鹽酸洗滌過濾，對(duì)設(shè)備要求嚴(yán)格，中間體（4）約有5%～8%的殘留，反應(yīng)不完全。故我們選擇三氟乙酸酐-三乙胺作為脫水劑，實(shí)驗(yàn)中選取反應(yīng)溫度區(qū)間30～60℃進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，測(cè)試結(jié)果表明反應(yīng)溫度40℃時(shí)反應(yīng)收率比較穩(wěn)定，為81%～84%，效果較優(yōu)。該脫水劑使用過程中工藝操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和。

2.2.2 正交試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)通過L9（34）正交實(shí)驗(yàn)法，以反應(yīng)收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，設(shè)計(jì)探討了三氟乙酸酐和化合物（4）的摩爾比（A）、反應(yīng)溫度（B）、pH值（C）三種因素對(duì)反應(yīng)收率的影響，優(yōu)選出最佳工藝參數(shù)。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如表3所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。

由上述直觀分析和極差分析結(jié)果可知，各因素對(duì)反應(yīng)收率的影響程度依次為A ＞B ＞C，即三氟乙酸酐和化合物（4）的摩爾比對(duì)反應(yīng)影響更為顯著，反應(yīng)溫度和pH值影響次之，合成目標(biāo)產(chǎn)品（1）的最佳工藝組合為A2B2C3，即最佳反應(yīng)條件為∶n（三氟乙酸酐）∶n（4）=1.4∶1，反應(yīng)溫度40℃及pH值為10時(shí)，反應(yīng)收率最高，目標(biāo)產(chǎn)品HPLC 純度達(dá)99.6%。在此條件下，重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)，平均收率為82.2%。

2.3 中試極限試驗(yàn)

對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的干燥條件進(jìn)行摸索，并以大生產(chǎn)為指導(dǎo)原則，測(cè)試了目標(biāo)產(chǎn)品的濕品于40～50℃干燥1～14 h的情況，考察干燥條件對(duì)主峰含量、干燥失重和水分等指標(biāo)的影響，測(cè)試結(jié)果如表5所示。

表3 目標(biāo)產(chǎn)品（1）正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)Tab.3 Orthogonal experiment design of target product（1）

表4 目標(biāo)產(chǎn)品（1）正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.4 Results of orthogonal test of target product（1）

由表5可知，干燥時(shí)間短，目標(biāo)產(chǎn)品的主峰含量較低、干燥失重和水分均較大。延長(zhǎng)干燥時(shí)間，測(cè)試指標(biāo)均明顯提升。干燥10 h時(shí)目標(biāo)產(chǎn)品的主峰含量最高為99.6%，且干燥失重為0.4%，水分為0.3%，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。干燥時(shí)間12 h時(shí)雖主峰含量略有降低，但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若繼續(xù)延長(zhǎng)干燥時(shí)間，產(chǎn)品主峰含量降低至98.2%，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。故中試極限條件為濕品45～55℃，干燥10～12 h。

表5 干燥條件對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的影響Tab.5 Effect of drying condition on target product

3 結(jié)論

以廉價(jià)易得的2-甲基苯乙酸為原料，經(jīng)硝化、酰胺化、脫水三步反應(yīng)成功制備目標(biāo)產(chǎn)品2-甲基-3-硝基苯乙腈。采用正交試驗(yàn)分析合成中的關(guān)鍵參數(shù)，獲得了適宜的生產(chǎn)工藝∶n（二氯亞砜）∶n（氨氣）∶n（3）=1.3∶1.4∶1，反應(yīng)時(shí)間2 h；三氟乙酸酐-三乙胺作脫水劑，且n（三氟乙酸酐）∶n（4）=1.4∶1，反應(yīng)溫度40℃及pH值為10。該工藝路線反應(yīng)總收率57.0%，純度99.6%，滿足醫(yī)藥中間體高品質(zhì)的要求。并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的干燥中試極限條件進(jìn)行了探討，濕品40～50℃，干燥10～12 h，為2-甲基-3-硝基苯乙腈的工業(yè)化生產(chǎn)及下游原料藥的研究提供借鑒意義。