在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和死亡率在中國(guó)乃至全世界均位居首位［1］。肺癌中約85%病例為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其5年總生存率（overall survival，OS）僅為15%［2］。TNM分期系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用于NSCLC，以預(yù)測(cè)患者預(yù)后并指導(dǎo)臨床治療決策［3］。

2018年1月，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）發(fā)布了第8 版TNM 肺癌分期系統(tǒng)［4］。該版本基于國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）最新數(shù)據(jù)庫(kù)的信息進(jìn)行修訂，數(shù)據(jù)庫(kù)包含從1999年至2010年94 708 例被診斷為肺癌的患者信息［5］。盡管其中大部分患者來(lái)自亞洲，但主要為日本患者，僅不足1%的患者來(lái)自中國(guó)［6］?？紤]到中國(guó)是世界上肺癌患者最多的國(guó)家，而且中國(guó)患者的臨床特征與日本患者不同，因此僅1%患者的資料可能無(wú)法很好地反映出中國(guó)患者的真實(shí)情況［7］。此外，在過(guò)去的10年中，靶向治療和免疫治療在改變肺癌患者的預(yù)后和臨床治療模式中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用［8］。因此，亟需應(yīng)用最近10年之內(nèi)更大量的中國(guó)患者的數(shù)據(jù)對(duì)第8版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行外部驗(yàn)證。

本研究分別按照第7版和第8版TNM分期系統(tǒng)，對(duì)在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的3 825 例NSCLC 患者資料進(jìn)行重新分期，以期評(píng)估新分期系統(tǒng)在中國(guó)患者中的臨床意義并討論其潛在問(wèn)題。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2010年6月至2018年4月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的3 825 例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC 患者的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 手術(shù)前常規(guī)行顱腦磁共振成像（MRI）、全身骨掃描及腹部和鎖骨上超聲，以及肺功能檢查和心臟評(píng)估?？紤]醫(yī)療費(fèi)用，非常規(guī)行PETCT檢查。

1.2.2 術(shù)后隨訪(fǎng) 患者術(shù)后2年之內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后2～5年間每6個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后5年每1年復(fù)查1 次，復(fù)查項(xiàng)目包括胸部CT、腹部和鎖骨上超聲，以及肺部腫瘤標(biāo)記物。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，使用Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估各亞組之間差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

研究共納入3 825 例受試者，其中男性2 218 例，女性1 607 例，中位年齡（62.0±7.1）歲，年齡24～89歲。在所有患者中，2 292 例患者行肺葉切除術(shù)（59.9%）。其他手術(shù)方式：楔形切除術(shù)846 例（22.1%），肺段切除術(shù)385 例（10.1%），聯(lián)合肺葉切除術(shù)119 例（3.1%），全肺切除術(shù)116 例（3.0%），開(kāi)胸探查手術(shù)67例（1.8%）。在所有3 825例患者中，964例患者（25.2%）接受了新輔助治療，其中558例（14.6%）和406例（10.6%）分別接受了新輔助化療和新輔助靶向治療。分別有1 125 例（29.4%）和779 例（20.4%）≥ⅠB期患者接受了輔助化療或輔助靶向治療。584例（15.3%）患者接受了術(shù)后放療。術(shù)后病理類(lèi)型：3 026 例（79.1%）腺癌，597 例（15.6%）鱗狀細(xì)胞癌，79例（2.1%）腺鱗癌，76 例（2.0%）大細(xì)胞癌和47 例（1.2%）病理類(lèi)型為包括類(lèi)癌、未分化癌和小細(xì)胞癌的其他類(lèi)型肺癌（表1）。

2.2 病理分期

根據(jù)第7版肺癌分期系統(tǒng)進(jìn)行分期后，3 825例患者的病理分期：pⅠA期1 104例（28.9%），pⅠB期859例（22.5%），pⅡA期475例（12.4%），pⅡB期370例（9.7%），pⅢA期817例（21.4%），pⅢB期109例（2.8%），pⅣ期91例（2.4%）（圖1A）。

按照第8版分期系統(tǒng)進(jìn)行分期后，pⅠA1期372例（9.7%），pⅠA2 期314 例（8.2%），pⅠA3 期418 例（10.9%），pⅠB期526例（13.8%），pⅡA期333例（8.7%），pⅡB期609例（15.9%），pⅢA期716例（18.7%），pⅢB期446例（11.7%），pⅣA期91例（2.4%）。因本研究數(shù)據(jù)均來(lái)源于手術(shù)患者，故不包含按照第8版分期屬于ⅢC期及ⅣB期的病例資料（圖1B）。

表1 3 825例NSCLC患者的臨床資料

相比第7版分期，按照第8版肺癌分期方案進(jìn)行分期后，906例（23.7%）病例出現(xiàn)病理分期變化，而且全部由較早分期轉(zhuǎn)向了較晚分期（表2）。

2.3 生存分析

按照第7 版進(jìn)行分期后，除pⅢB 期的生存曲線(xiàn)在pⅣ期的生存曲線(xiàn)之下以外，其他各期的生存曲線(xiàn)均隨著分期的升高而降低；除pⅢB期和pⅣ期之間外（P=0.931），每?jī)蓚€(gè)相鄰亞組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2A）；按照第8版進(jìn)行分期后，其他各期的生存曲線(xiàn)均隨著分期的升高而降低；除ⅠA1 期和ⅠA2期以外（P=0.057），每?jī)蓚€(gè)相鄰亞組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。因本研究所有資料均來(lái)源于手術(shù)病例，故不包含按照第8 版分期后的ⅢC期患者（圖2B）。

分別按照第7版和第8版的T分期進(jìn)行分期后顯示，隨著T分期的升高，各亞組的生存曲線(xiàn)逐步下降，并且每?jī)蓚€(gè)相鄰亞組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖3）。

第8版分期未對(duì)N分期進(jìn)行修改，按照第7版和第8版相同的N分期定義進(jìn)行分期后顯示，隨著N分期的升高各亞組的生存曲線(xiàn)逐步下降，并且每?jī)蓚€(gè)相鄰亞組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因本研究所有資料均來(lái)源于手術(shù)病例，故不包含N3期患者（圖4）。

對(duì)于M分期，由于本研究中所有資料均來(lái)源于手術(shù)病例，按照第8版分期后無(wú)M1c期患者數(shù)據(jù)，因此第7版和第8版的生存曲線(xiàn)相同，如圖5所示，M0期和M1a期之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），但M1a期和M1b期之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.397，圖5B）。

圖1 按照UICC系統(tǒng)分期后各分期的患者數(shù)量

表2 按照UICC第8版肺癌分期系統(tǒng)分期后患者的分期變化情況 例

圖2 按照UICC系統(tǒng)分期后各分期患者的生存曲線(xiàn)

圖3 按照UICC T分期系統(tǒng)分期后各分期患者的生存曲線(xiàn)

圖4 按照UICC第8版N分期系統(tǒng)分期后各分期患者的生存曲線(xiàn)

圖5 按照UICC第8版M分期系統(tǒng)分期后各分期患者的生存曲線(xiàn)

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對(duì)肺癌的了解不斷深入，分期系統(tǒng)作為指導(dǎo)預(yù)后和治療的“國(guó)際語(yǔ)言”隨之不斷地修訂［9］。UICC肺癌分期系統(tǒng)大約每10年更新1次，目前最新版的肺癌分期是UICC和AJCC于2018年1月發(fā)布的第8 版分期系統(tǒng)［4］，最新的版本在近年臨床實(shí)踐中爭(zhēng)議較大的幾個(gè)方面均給出了意見(jiàn)。

在應(yīng)用第7版及之前的肺癌TNM分期系統(tǒng)時(shí)，術(shù)后病理分期為ⅡA～ⅢA期的患者均建議進(jìn)行術(shù)后輔助化療，而ⅠB期患者手術(shù)后是否需要接受輔助化療尚存爭(zhēng)議［10］。CALBG 9633研究是唯一一項(xiàng)僅關(guān)注于ⅠB期肺癌輔助化療患者的大型隨機(jī)研究，該試驗(yàn)按照第7版肺癌分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。結(jié)論是ⅠB期患者接受輔助化療的總生存期與未接受輔助化療的總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.83，P=0.12），即ⅠB期肺癌患者總體上未能從輔助化療中獲益。而該試驗(yàn)的子集分析卻顯示，腫瘤直徑≥4 cm的ⅠB期患者接受輔助化療可延長(zhǎng)總生存期（HR=0.66，P=0.04）［11-12］。進(jìn)入第8版分期時(shí)代后，由于第8版肺癌分期將T2a期的腫瘤最大徑由第7版的3～5cm改為3～4 cm，而將4～5 cm的腫瘤歸入T2b期，令第7版中腫瘤4～5 cm的ⅠB期患者在第8版中變更為ⅡA期。因此若應(yīng)用第8版分期，CALBG 9633研究的結(jié)論則是，術(shù)后輔助化療可以使ⅡA期NSCLC患者生存獲益，而對(duì)ⅠB期NSCLC患者無(wú)效，近期多個(gè)大樣本量研究也證實(shí)上述結(jié)論［13-14］。

肺葉切除術(shù)與亞肺葉切除術(shù)哪種是治療磨玻璃樣肺癌的最佳手術(shù)方式，該問(wèn)題也是肺癌外科界爭(zhēng)議的焦點(diǎn)之一［15］。自第6版肺癌分期時(shí)代開(kāi)始，大量隨機(jī)研究已關(guān)注此問(wèn)題，不同的分期指導(dǎo)著不同研究的制定標(biāo)準(zhǔn)。在第6 版分期時(shí)代，肺癌研究小組（LCSG）開(kāi)展的082研究按照第6版分期中的T1期與T2 期的分界（腫瘤直徑3 cm），比較分界點(diǎn)上下分別接受肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)患者的生存差異。結(jié)果表明，盡管兩組之間的總生存期無(wú)顯著性差異，但亞肺葉切除組的3年局部復(fù)發(fā)率顯著高于肺葉切除組，表明以3 cm為分界點(diǎn)欠合理［16］。在第7版分期時(shí)代，3個(gè)大型研究對(duì)肺葉切除與亞肺葉切除進(jìn)行比較（CALGB140503、JCOG0802 和EORTC1223），均使用2 cm 作為分界點(diǎn)，即第7 版中的T1a 期與T1b 期的分界，但亞肺葉切除組的復(fù)發(fā)率仍高于肺葉切除組［17］，預(yù)示著2 cm 仍不是適合區(qū)分行肺葉切除還是亞肺葉切除的合適分界點(diǎn)，可以用以判斷行肺葉還是亞肺葉切除術(shù)的腫瘤大小的分界點(diǎn)仍需進(jìn)一步下調(diào)［18］。在第8 版分期中，T1 期以1 cm 為間距進(jìn)一步分為T(mén)1a、T1b和T1c期，ⅠA期也因此分為ⅠA1、ⅠA2和ⅠA3 期。在第8 版分期的指導(dǎo)下，有關(guān)肺葉切除術(shù)或亞肺葉切除術(shù)治療磨玻璃樣肺癌的探索有望進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代。

分期的主要作用之一即為指導(dǎo)治療方式的選擇，一般認(rèn)為ⅢA 期與ⅢB 期是能否手術(shù)的分期界限，ⅢA 期患者可以接受手術(shù)，而ⅢB 期患者一般不建議行手術(shù)治療。由于預(yù)后較差，第8 版分期中T3N2M0 期由ⅢA 期移至ⅢB 期，這一改動(dòng)使得這部分患者不再屬于可手術(shù)的范圍。但本研究顯示，T3N2M0期患者的生存曲線(xiàn)接近T2N2M0 ⅢA期患者的生存曲線(xiàn)，而明顯優(yōu)于T4N2M0 ⅢB 期患者（P=0.008）。顯然，上述結(jié)果不支持第8 版分期中對(duì)T3N2M0期的升期。

有研究表明，肺癌患者的預(yù)后與腫瘤大小存在直接的相關(guān)性［19］。在第8 版分期的修訂中，T 分期的變化最大，而其中最值得注意的是最大直徑≤3 cm的腫瘤被進(jìn)一步細(xì)分為T(mén)1a期（≤1 cm），T1b期（1～2 cm），T1c 期（2～3 cm）。本研究結(jié)果顯示，T1a 期和T1b 期之間（P=0.018）以及T1b期和T1c期之間（P=0.032）的預(yù)后存在顯著性差異，這一結(jié)論支持了第8版中對(duì)腫瘤直徑≤3 cm的進(jìn)一步細(xì)分。

UICC 肺癌分期第8 版建議繼續(xù)應(yīng)用第7 版分期中對(duì)于N分期的定義，本研究證實(shí)了該N分期定義對(duì)區(qū)分不同亞期患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。

在第8 版分期中，進(jìn)一步將第7 版中的M1b 期（胸腔外轉(zhuǎn)移）分為M1b 期（胸腔外單病灶轉(zhuǎn)移）和M1c 期（胸腔外多病灶轉(zhuǎn)移）。由于本研究所有患者均為手術(shù)病例，因此本研究中無(wú)M1c期患者。本研究中91 例M1a 期患者計(jì)劃行根治性切除術(shù)，但在術(shù)中探查時(shí)發(fā)現(xiàn)胸膜播散轉(zhuǎn)移，經(jīng)病理診斷證實(shí)為pM1a期患者；13 例M1b 期患者術(shù)前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)胸腔外器官寡轉(zhuǎn)移（如單個(gè)顱腦轉(zhuǎn)移或單個(gè)腎上腺轉(zhuǎn)移），并于肺癌切除術(shù)前或術(shù)后行轉(zhuǎn)移器官的根治性手術(shù)或根治性放療。本研究結(jié)果顯示，M0 期和M1a 期之間的生存曲線(xiàn)存在顯著性差異（P＜0.001），但M1a 期和M1b 期之間無(wú)顯著性差異（P=0.397）。有研究報(bào)道，將原發(fā)腫瘤及單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤均行切除并輔以綜合治療，相比于非手術(shù)治療，可以延長(zhǎng)患者的生存期［20］。因此，本研究支持將M1b期進(jìn)一步分為M1b期和M1c期，以利于醫(yī)生選擇適合接受更為積極的局部和全身治療的患者。

綜上所述，本研究在3 825 例接受外科手術(shù)治療的NSCLC患者中通過(guò)T、N和M分期來(lái)探索兩個(gè)分期系統(tǒng)之間的生存差異。研究發(fā)現(xiàn)，與第7 版分期相比，第8 版提供了更為準(zhǔn)確的預(yù)后信息，尤其是對(duì)病理分期為ⅠA1、ⅠA2和ⅠA3期的肺癌患者。