虞有超 沈繼敏 時(shí)國朝 李慶云

多原發(fā)腫瘤是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)惡性腫瘤。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)類型之一，40%的患者可有淋巴結(jié)外病灶，包括胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織以及肺部等臟器。淋巴瘤肺部浸潤臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，容易與肺部惡性腫瘤混淆。對于既往有淋巴瘤病史的患者，應(yīng)鑒別淋巴瘤肺浸潤、原發(fā)肺腫瘤及肺轉(zhuǎn)移瘤。本文報(bào)道我院收治的胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并小細(xì)胞肺癌1例并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

病例資料

患者，66歲男性，因“腹部不適2年，左肺陰影增大4月”于2018年10月我科住院?，F(xiàn)病史：2017年7月因上腹部不適，胃鏡示胃竇及胃大彎側(cè)壁增厚伴潰瘍形成，抑制胃酸治療無效，后再次胃鏡檢查并行活檢，病理證實(shí)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化：CK-，EMA-，LCA+，CD3-，CD20+，CD10-，Bcl-6-，Mum-1-，Ki67(70%), CD79a+，CylclinD1+，CD45+，Bcl-2-，EBER-。PET-CT全身評估提示胃底、體部胃壁彌漫增厚，代謝增高，左肺上葉結(jié)節(jié)(2.0×1.3 cm)，代謝增高，兩側(cè)頸部及右肺門淋巴結(jié)顯示，部分代謝增高。診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，肺部浸入可能。遂于2017年10月-2018年1月接受CR-CHOP方案[西達(dá)苯胺20mg biw(d1、d4、d8、d11)美羅華700mg d0+長春地辛4mg d1+多柔比星脂質(zhì)體 60mg d1+環(huán)磷酰胺1500mg d1+潑尼松片 50mg bid d1～5]化療4次。2017年12月PET-CT評估，初發(fā)胃部病灶消失，左肺上葉前段結(jié)節(jié)，大小1.8×1.1cm，代謝增高，繼續(xù)隨訪。2018年6月27日復(fù)查胸部CT示左肺上葉主動脈弓前不規(guī)則軟組織密度影(3.6×3.0cm)，可見毛刺及分葉，增強(qiáng)后可輕度強(qiáng)化，未重視，2018年10月11日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查PET-CT示胃部未見代謝異常增高灶，左上肺團(tuán)塊影較前明顯增大(4.1×5.1cm)及多發(fā)結(jié)節(jié)伴代謝增高，伴左側(cè)胸腔積液。既往有高血壓、左下肢靜脈曲張手術(shù)史。無吸煙史、否認(rèn)腫瘤家族史。入院查體：神清，精神可，全身淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心臟、腹部、皮膚、四肢、神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。診治經(jīng)過：患者入院后即行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理提示小細(xì)胞肺癌，免疫組化：AE1/AE3+，CK7(核旁點(diǎn)狀+)，CgA+，CD56+，Syn+，TTF-1+，P40-，P63-，ki67(約90%)，CD20-，Bcl-6少數(shù)+，Bcl-2+，CD10+，C-myc-，MUM-1-，CD3-。腫瘤分期T2NXM0。2018年11月19日予EP方案化療(依托泊苷 100mg D1-3+順鉑 150mg D1)，EC方案(卡鉑 400mg D1+依托泊苷 100mg D1-3)各一次，2019年1月8日評估病情穩(wěn)定， 2019年2月14日再次EC方案化療(方案同前)，2019年3月15日評估進(jìn)展，行鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢病理提示低分化轉(zhuǎn)移癌，傾向小細(xì)胞，調(diào)整為IP方案(伊立替康200mg D1+順鉑 140mg D1)。化療后患者出現(xiàn)水樣瀉，對癥好轉(zhuǎn)后出院。2019年5月1日行第二次IP方案，治療后患者出現(xiàn)高熱、腹瀉，三系下降，對癥支持治療后癥狀雖好轉(zhuǎn)，后因全身狀況仍較差，僅給予最佳支持治療，同年5月29日死亡。

討 論

多原發(fā)腫瘤是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)惡性腫瘤，可同一臟器或不同臟器。臨床上，非霍奇金淋巴瘤合并其他原發(fā)腫瘤并不罕見，國內(nèi)研究報(bào)道約有0.78%的淋巴瘤患者合并原發(fā)實(shí)體腫瘤[1]。不過，我國關(guān)于NHL合并肺部原發(fā)腫瘤的報(bào)道極少，檢索1950年5月～2019年5月萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，有3例肺原發(fā)惡性腫瘤合并NHL的病例報(bào)道。1例為72歲男性，既往有淋巴結(jié)彌漫大B淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，R-CHOP方案治療完全緩解后發(fā)現(xiàn)右下肺占位，手術(shù)后病理為肺低分化鱗癌，肺組織周圍淋巴結(jié)病理為小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤[2]。第2例為中年女性，鼻型非霍奇金淋巴瘤史，后肺部病灶病理明確為未分化癌，多次放化療，隨訪17個月兩種腫瘤均進(jìn)展[2]。第3例為65歲男性發(fā)現(xiàn)右肺中葉不張，左肺上葉前段球形影伴右側(cè)胸腔積液，氣管鏡見右肺下葉基底段開口凸起，病理活檢為黏膜相關(guān)淋巴結(jié)組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤合并肺鱗癌[3]。可見淋巴瘤與其他原發(fā)惡性腫瘤可發(fā)生在同一部位，也可發(fā)生在不同部位，使得疾病的診斷更為復(fù)雜。

圖1 腫瘤標(biāo)志物(NSE)變化情況

圖2 (A)2017年9月4日PET-CT示左肺上葉結(jié)節(jié)(2.0×1 3cm)，代謝增高。(B) 2019年3月13日胸部CT示左肺上葉團(tuán)塊影及左肺主動脈弓前方不規(guī)則軟組織密度影

目前實(shí)體腫瘤與NHL之間關(guān)系暫無定論，但兩者可能存在相關(guān)性。根據(jù)2005年Brennan多中心臨床研究(13個中心，109000例NHL)發(fā)現(xiàn)NHL繼發(fā)其他原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群，如唇癌、舌癌、鼻咽癌、胃癌、腸癌、肝癌、肺癌、軟組織腫瘤、皮膚癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤以及白血病的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比(standardized incidence ratios，SIR)均有明顯升高(P均<0.001)，其中繼發(fā)原發(fā)性肺惡性腫瘤的SIR為1.48(95%CI1.38～1.58)并呈逐步增加趨勢(NHL發(fā)病1年內(nèi)：SIR 1.26，1～5年：SIR 1.30， 5～9年： SIR 1.72，10年以上：SIR 1.78)[4]。然而，針對NHL亞型與肺原發(fā)惡性腫瘤的病理類型之間的關(guān)聯(lián)尚未明確，根據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤合并肺鱗癌報(bào)道較多[1,5-9]，其次為小細(xì)胞肺癌[9-10]、腺癌[9]、大細(xì)胞肺癌[7,9]。

關(guān)于淋巴瘤合并其他原發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)其可能與吸煙、年齡、淋巴瘤的化學(xué)治療、自體干細(xì)胞移植相關(guān)[4,11-12]。EORTC臨床對照研究發(fā)現(xiàn)NHL使用CHOP方案治療后繼發(fā)實(shí)體惡性腫瘤的比例與年齡相關(guān)，如肺惡性腫瘤總體SIR 0.8(95%CI0.3～1.7)，而其中小于45歲的NHL患者繼發(fā)肺原發(fā)惡性腫瘤的SIR為15.4(95%CI4.2～39.4)，大于45歲的患者SIR為0.3(95%CI0.1～1.0)[11]。在GELA臨床對照研究中，使用ACVBP(阿霉素+環(huán)磷酰胺+長春新堿+博來霉素+潑尼松)方案治療后繼發(fā)肺惡性腫瘤比例與性別相關(guān)，其中男性患者的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高(SIR 2.45, 95%CI1.48～3.83)[11]，這可能與男性吸煙患者更多相關(guān)。自體干細(xì)胞移植后惡性腫瘤發(fā)病率增加近2倍(SIR 1.97, 95%CI1.49～2.60)，但實(shí)體惡性腫瘤的發(fā)病率無明顯升高(SIR 1.3, 95%CI0.9～1.8)[12]。本例患者男性、年齡大于45歲、無吸煙史、曾行RCHOP方案4次，其肺原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生可能與化療治療相關(guān)，但是否存在其他危險(xiǎn)因素尚不明確。

多原發(fā)腫瘤的發(fā)生可能與種族、環(huán)境暴露(核輻射)、醫(yī)療因素(化療、放療等)及基因突變等相關(guān)[13-14]。目前已知的單基因突變與多原發(fā)腫瘤的有如下：PTEN、BRCA1/BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、APC、MUTYH、STK11、CDH1、P53、CHEK2、VHL、SDHB,C,D、Ret、RB1、NTHL1突變等[14-15]。在有肺腺癌的多原發(fā)腫瘤患者中，EGFR突變率更高，特別是19外顯子[16]。但目前尚無淋巴瘤與肺惡性腫瘤的多原發(fā)腫瘤相關(guān)特異性基因突變報(bào)道，有待進(jìn)一步研究。本例患者未行基因檢測，是否存在腫瘤易感基因尚不清楚。

由于淋巴瘤合并肺原發(fā)惡性腫瘤病例罕見，目前國內(nèi)外尚無同一推薦治療方案。本例患者在2018年6月即發(fā)現(xiàn)肺部陰影增大，但未予重視，直至2018年10月才最終確診小細(xì)胞肺癌，總生存期8月，低于目前小細(xì)胞肺癌的中位生存期。早期診斷能否夠改善患者的預(yù)后、以及采取化療聯(lián)合放療是否可行，均有待于進(jìn)一步探討。故此，建議可疑高危人群定期完善肺部CT檢查，提高肺癌的檢出率，早診斷早治療，特別是早期肺癌接受手術(shù)治療[2]，或有望使多原發(fā)癌患者獲益。

綜上所述，淋巴瘤與肺原發(fā)惡性腫瘤在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在一定的相關(guān)性，雖然具體機(jī)制尚未完全闡明，不過文獻(xiàn)提示與男性、吸煙、淋巴瘤化療方案相關(guān)。需要廣大臨床醫(yī)師提高認(rèn)識，避免誤診和漏診。