任長娟 張瑞俠 李曉紅

間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)融合基因是肺癌常見的驅(qū)動基因之一，約3%～5%非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者可攜帶ALK融合基因[1]，其中以與棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4)形成的ALK-EML4融合基因最為常見[2]?？诉蛱婺崾茿LK融合基因陽性NSCLC患者一線標準治療之一，多項研究顯示克唑替尼相關(guān)肝損傷是其最常見不良反應(yīng)之一[3]，但對于肝損傷處理尚缺乏統(tǒng)一。我們回顧克唑替尼相關(guān)肝損傷文獻并結(jié)合本科室1例克唑替尼相關(guān)藥物性肝損傷患者治療經(jīng)過，探討克唑替尼相關(guān)藥物性肝損對克唑替尼治療的影響和應(yīng)對策略。

臨床資料

患者女，60歲，無吸煙史、無慢性病毒性肝炎及其他肝病病史，平素無長期服藥病史。該患者因“胸悶、間斷發(fā)熱1月余”于2018年6月15日入院，入院后外周血檢查結(jié)果(如表1)所示，肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能未見明顯異常。胸部CT見左上肺門旁見一大小約為44mm團狀軟組織密度影；上腹部CT提示肝右葉約4cm大小單發(fā)轉(zhuǎn)移灶。針對肺部病灶行纖維支氣管鏡檢查，鏡下見左舌支管腔開口見息肉樣新生物阻塞管口，局部活檢組織病理示：肺低分化惡性腫瘤、傾向低分化腺癌，送檢蠟塊及外周血高通量測序檢測(NextSeq 550AR平臺)均提示ALK-EML4融合基因陽性，類型為EML4-ALK(E6;A20)，融合基因豐度為8.4%。BRAF 、EGFR、ERBB2(HER2) 、KRAS、MET、RET、ROS1均為陰性(見圖1)。

患者自2018年7月3日開始口服克唑替尼 250mg bid治療，半月后患者胸悶癥狀逐漸緩解，無發(fā)熱，有輕度乏力，食欲正常，2018年7月19日復(fù)查肝功能正常但ALT較前有所升高，2018年7月26日再次復(fù)查肝功能示ALT 389U/L，AST 65U/L，GGT 50U/L，AKP 109U/L，停用克唑替尼,靜脈使用多烯磷脂酰膽堿465mg qd、復(fù)方甘草酸苷120mg qd治療，2018年8月6日復(fù)查肝功能示ALT 215U/L，AST 55U/L，GGT 41U/L，AKP 107U/L，2018年7月31日復(fù)查胸部CT左肺病灶明顯縮小，治療有效，于2018年8月10日開始再次服用克唑替尼 250mg bid，改口服多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒tid、復(fù)方甘草酸苷片 2片 tid保肝治療，2018年8月20日復(fù)查肝功能ALT 113U/L，AST 57U/L，GGT 59U/L，AKP 104U/L，仍有肝損害，將整克唑替尼調(diào)為250mg qd治療，分別于2018年8月2日5、2018年9月4日、2018年9月11日、2018年9月18日復(fù)查肝功能，ALT在68～80U/L，AST在50～54U/L，GGT在50～69U/L，AKP在91～124U/L，2018年9月18日復(fù)查胸部CT左肺病灶消失，肝臟轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，2018年10月17日復(fù)查上腹部增強CT提示肝臟轉(zhuǎn)移灶消失，療效評估達到完全緩解(complete remission，CR)。2018年10月17日恢復(fù)克唑替尼劑量為250mg bid，繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊2粒tid、復(fù)方甘草酸苷片 2片 tid保肝治療，2018年10月22日復(fù)查肝功能ALT 48U/L，AST 33U/L，GGT 72U/L，AKP 126U/L；2018年11月1日復(fù)查肝功能ALT 82U/L，AST 53U/L，GGT 72U/L，AKP 112U/L，此后方案未作調(diào)整，2018年11月22日再次復(fù)查胸腹部CT，療效評估仍為CR(見圖2)。

表1 克唑替尼相關(guān)前瞻性臨床研究肝損傷結(jié)果列表

圖1 患者影像學、氣管鏡檢查及病理結(jié)果

a：初診胸部CT及腹部CT檢查結(jié)果:左上肺門旁見一大小約為33mm×44mm團狀軟組織密度影，遠端見條片狀高密度影，腫塊包繞左肺門組織，相應(yīng)左肺上葉舌段支氣管明顯變窄，增強后病變輕度強化，內(nèi)見無強化壞死區(qū)；肝右葉見大小約37mm×39mm類圓形稍低密度灶，邊界模糊，增強后病變呈輕度強化；b:氣管鏡檢查是左肺舌段開口處新生物；c:氣管鏡活檢病理HE染色(40×)；d:氣管鏡活檢病理HE染色(100×

圖2 患者治療前后肝功能及病灶變化

a: 治療過程中復(fù)查肝功能情況；b:胸部CT及腹部CT復(fù)查左肺門及肝右葉病變逐漸縮小，末次復(fù)查2018年11月22日現(xiàn)左上肺門旁軟組織團塊較前明顯縮小，相應(yīng)支氣管壁增厚、管腔狹窄較前明顯好轉(zhuǎn)，阻塞性肺不張較前明顯減輕；肝右葉轉(zhuǎn)移灶消失。

討 論

本文報道了一例ALK融合基因陽性的NSCLC患者一線克唑替尼治療初期出現(xiàn)藥物性肝損，予以停藥及護肝治療后恢復(fù)克唑替尼治療并根據(jù)病情行劑量調(diào)整，最終患者由持續(xù)克唑替尼治療中獲益。這為臨床針對克唑替尼相關(guān)藥物性肝損的處理提供了依據(jù)。

克唑替尼是2011年由FDA批準上市的小分子口服酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)[13]，對ALK、ROS-1和c-MET均有抑制活性[14]。ALK融合基因是肺癌主要的驅(qū)動基因之一，ALK融合基因大約占NSCLC患者5%左右。ROS-1基因重排也是肺癌驅(qū)動突變之一，約占NSCLC患者4%左右[15]；c-MET擴增或14外顯子跳躍突變約占NSCLC患者的1%左右[16]。因此，初診的NSCLC患者中，大約10%為克唑替尼的潛在適應(yīng)癥對象。除此之外，部分表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變患者經(jīng)EGFR-TKI靶向治療后可以合并cMET擴增、ALK-EML4融合突變等導(dǎo)致耐藥，對此類患者克唑替尼同樣有效[17-18]。同時隨著臨床醫(yī)生對臨床決策前完成多種驅(qū)動突變檢測意識的提高和得益于克唑替尼定價下調(diào)和進入醫(yī)保等，未來克唑替尼在NSCLL患者中的使用將更為廣泛，因此充分了解克唑替尼相關(guān)不良反應(yīng)和應(yīng)對策略十分重要。

克唑替尼相關(guān)藥物性肝損是其最主要不良反應(yīng)之一(如表1)所示，目前發(fā)表的前瞻性研究顯示，克唑替尼相關(guān)肝損傷平均發(fā)生率為34.4%(670/1945)，其中3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為9.7%(189/1945)，這其中三項針對亞洲人群的研究顯示，克唑替尼在亞洲人群中肝損傷平均發(fā)生率為44.8%(150/335)，其中3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%(189/335)。國內(nèi)的兩項小樣本回顧性臨床研究則顯示，克唑替尼治療ALK融合基因陽性NSCLC患者中3級以上肝損發(fā)生率為12.8%[19]和12.0%[20]，克唑替尼相關(guān)肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于化療[21]。近期韓國研究人員開展的一項納入了153例患者的回顧性研究顯示，慢性乙型病毒性肝炎及其他慢性肝病和服用H2受體拮抗劑可顯著增加克唑替尼相關(guān)肝損的發(fā)生風險，而患者年齡、性別、肝轉(zhuǎn)移等其他因素并不增加克唑替尼相關(guān)肝損傷[22]。鑒于克唑替尼相關(guān)肝損發(fā)生率并不低，目前推薦對于克唑替尼治療患者應(yīng)在前兩個月每兩周復(fù)查肝功能[23]。本例患者口服克唑替尼治療2周后復(fù)查肝功能基本正常但ALT較治療前有所升高，故1周后再次復(fù)查肝功能可見ALT及AST均顯著升高，此后予以停藥及護肝治療后又快速下降，這符合藥物性肝損的臨床表現(xiàn)，同時，該患者膽紅素及AKP升高不明顯，提示該患者以肝細胞損傷型為主。這提示對于克唑替尼治療早期，注意復(fù)查肝功能的重要性。

克唑替尼相關(guān)肝損傷大部分經(jīng)停藥后可恢復(fù)，其中Charville等人報道的一例克唑替尼相關(guān)爆發(fā)性藥物性肝損傷患者停藥后1月左右肝功能基本恢復(fù)正常[24]，而Adnlkarl等人報道的一例更為年長的克唑替尼相關(guān)爆發(fā)性藥物性肝損傷患者則在入院后第18天死于多器官功能障礙[25]。近期發(fā)表的一項真實世界的研究顯示，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥占克唑替尼治療患者的3.2%[26]。這些研究提示，對于克唑替尼治療后出現(xiàn)肝損傷患者，早期處理十分重要。根據(jù)近年發(fā)表的、中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組制定的《藥物性肝損傷診治指南》[27]，，對于出現(xiàn)以下任一情況患者應(yīng)考慮停藥：(1) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥5倍正常值上限；(2)堿性磷酸酶≥2 5倍正常值上限，特別是伴有5′核苷酸酶或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高且排除骨病引起的堿性磷酸酶升高；(3)谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥3倍正常值上限且總膽紅素≥2倍正常值上限。但對于克唑替尼停藥后如何制定后續(xù)克唑替尼臨床策略尚缺乏統(tǒng)一意見。本例患者ALT為正常值上限的9倍，因此予以停用克唑替尼并予以護肝治療，2周后再次予以克唑替尼治療，10日后將克唑替尼劑量減半，約2月后再次恢復(fù)克唑替尼推薦劑量，此后多次復(fù)查肝功能均提示肝酶基本穩(wěn)定在正常值2倍左右。

盡管克唑替尼相關(guān)肝損傷已越來越受到臨床重視，但目前對克唑替尼肝損傷發(fā)病機制尚不完全明確[28]。部分研究提示克唑替尼相關(guān)肝損傷可能與過高的血藥濃度相關(guān)?？诉蛱婺嶂饕ㄟ^細胞色素P450(eytoehrome P450，CYP450)家族中CYP3A途徑代謝，同時克唑替尼也是是CYP3A的抑制劑[29]。研究顯示，CYP3A5活性降低與克唑替尼肝損傷有一定相關(guān)性，抑制CYP3A5活性可增加克唑替尼相關(guān)肝毒性[30]。這提示對于同時服用CYP3A5抑制劑藥物患者應(yīng)更為關(guān)注其克唑替尼相關(guān)肝毒性。本例患者并無其他藥物合并治療，治療過程中盡管存在半月余停藥和長達2月的劑量減半，臨床評估仍可達到CR，這提示該患者可能存在克唑替尼血藥濃度偏高的現(xiàn)象，但受限于目前臨床現(xiàn)狀尚未推廣克唑替尼血藥濃度檢測，尚不能驗證這一推測。

綜上所述，本文報道了一例克唑替尼相關(guān)藥物性肝損的NSCLC患者，經(jīng)短期停藥和護肝治療后再次恢復(fù)克唑替尼治療，此后患者肝損傷出現(xiàn)反復(fù)，予以減量后好轉(zhuǎn)，最終再次恢復(fù)克唑替尼推薦劑量，在該過程中病情評估顯示克唑替尼療效達到CR。這表明短期停藥待肝功能好轉(zhuǎn)后可再次嘗試克唑替尼治療，患者仍可從克唑替尼治療中獲益。