陳燕玲 劉建博

病例資料

患者男性，59歲，農(nóng)民，因“發(fā)熱、胸痛10 d”于2019年3月22日入院?；颊?0 d前開始發(fā)熱，最高體溫39℃，自服退熱藥可暫退，但發(fā)熱反復(fù)，無寒戰(zhàn)，伴有右側(cè)胸痛，無明顯呼吸困難，無咳嗽咳痰，無咯血等?；颊?月前確診為“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥”，口服環(huán)孢素、達(dá)那唑、潑尼松治療；2月前診斷為:“新型隱球菌敗血癥、新型隱球菌腦膜炎”，先后予氟康唑、兩性霉素B、伏立康唑、5-氟胞嘧啶抗真菌治療；診斷“慢性乙型病毒性肝炎”4月，口服恩替卡韋抗病毒治療。家族史無特殊。

入院查體：生命體征：體溫36.5℃，脈搏73次/min，呼吸20次/min，血壓150/82mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)。貧血面容，面色萎黃，雙眼鞏膜黃染，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，腹肌緊張，中上腹部壓痛，無反跳痛，心臟無增大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢凹陷性水腫。左側(cè)Babinski征、Oppenheim征、Gordon征可疑陽性。

輔助檢查：血液分析：白細(xì)胞總數(shù)6.82×109/L、中性粒細(xì)胞百分比95.2%、血紅蛋白量56g/L、血小板總數(shù)107×109/L；C-反應(yīng)蛋白175mg/L，降鈣素原0.91ng/mL。生化全套：肌酐118μmol/L、尿素14.25mmol/L、尿酸220μmol/L、總膽紅素48.4μmol/L、直接膽紅素29.3μmol/L、間接膽紅素19.1μmol/L、白蛋白28.2g/L。相關(guān)抗原七項(xiàng)：癌胚抗原5.38ng/mL、糖類抗原125 142.5U/mL、糖類抗原19-9 50.68U/mL。24小時(shí)尿蛋白總量0.928g/24h，尿微量白蛋白/尿肌酐203.79mg/g。B-型腦尿鈉肽3282.5pg/mL。血?dú)夥治?、DIC組合、血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)未見明顯異常。右側(cè)胸腔穿刺液為滲出液，腺苷脫氨酶0U/L、乳酸脫氫酶1462U/L、結(jié)核菌涂片檢查陰性。G試驗(yàn) 125.52pg/mL。血液和肺泡灌洗液GM試驗(yàn)均陰性。3月26日胸部增強(qiáng)CT提示：右肺尖團(tuán)塊影，內(nèi)可見含氣嚢腔影，增強(qiáng)掃描邊緣輕中度強(qiáng)化；右肺下葉大片實(shí)變影，明顯強(qiáng)化，內(nèi)見多個(gè)低密度結(jié)節(jié)；余雙肺彌漫多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)，雙側(cè)胸腔積液(圖1A～D)。初步診斷為：雙肺肺炎、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、新型隱球菌腦膜炎、肝功能異常、慢性腎功能不全、慢性乙型病毒性肝炎、低蛋白血癥。

圖1 胸部CT像

A～D:2019年3月26日胸部CT示右肺尖團(tuán)塊影(直徑約55mm)，內(nèi)可見含氣嚢腔影，增強(qiáng)掃描邊緣輕中度強(qiáng)化；雙肺彌漫多發(fā)大小不一結(jié)節(jié)，雙側(cè)胸腔積液

治療和隨訪：目前病原體未明確，綜合病史、輔助檢查考慮隱球菌性肺炎可能性大，入院后予氟康唑、兩性霉素B、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦經(jīng)驗(yàn)性抗感染，同時(shí)予輸血、控制溶血、護(hù)肝、利尿等治療。2019年4月1日患者突發(fā)呼吸困難、心悸，聽診雙肺可聞及干濕性啰音，呼吸29次/min，血氧飽和度63%，心率159次/min，血壓156/83mmHg，床邊心電圖提示室上性心動(dòng)過速。立即予高流量面罩吸氧、控制心率、強(qiáng)心等手段搶救患者，患者血氧無明顯回升，遂行氣管插管后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科進(jìn)一步治療。患者病情進(jìn)展，考慮目前抗感染無效，為盡快明確病原體，取血液和肺泡灌洗液行宏基因組測序，結(jié)果血液標(biāo)本檢測出人類皰疹病毒5型(CMV)721個(gè)序列數(shù)，人類皰疹病毒1型(HSV1)20個(gè)序列數(shù)；諾卡菌屬18個(gè)序列數(shù)，蓋爾森基興諾卡菌12個(gè)序列數(shù)。肺泡灌洗液標(biāo)本檢測出人類皰疹病毒5型(CMV)283個(gè)序列數(shù)，人類皰疹病毒1型(HSV1)4561個(gè)序列數(shù)；諾卡菌屬332個(gè)序列數(shù)，蓋爾森基興諾卡菌216個(gè)序列數(shù)。同時(shí)胸腔積液培養(yǎng)結(jié)果顯示培養(yǎng)出喬治教堂諾卡菌。修正診斷為重癥肺炎(諾卡菌、人類皰疹病毒5型、人類皰疹病毒1型)，使用亞胺培南聯(lián)合阿米卡星治療，5天后患者體溫恢復(fù)正常，呼吸困難、氧合指數(shù)好轉(zhuǎn)，降階梯為哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星繼續(xù)抗感染，同時(shí)予更昔洛韋抗人類皰疹病毒5型、人類皰疹病毒1型，維持兩性霉素B 、氟康唑治療隱球菌腦膜炎。2019年4月11日復(fù)查胸部CT提示右肺尖團(tuán)塊較前縮小(圖2A)；2019年4月22日停用阿米卡星，維持哌拉西林他唑巴坦單藥治療。2019年5月4日再復(fù)查胸部CT右肺尖團(tuán)塊較前明顯吸收(圖2B)，好轉(zhuǎn)出院。

圖2 胸部CT像

A.2019年4月11日復(fù)查胸部CT示右肺尖團(tuán)塊影較前縮小(大小約4.6cm×5.0cm)；B.2019年5月6日復(fù)查胸部CT示右肺尖團(tuán)塊影較前明顯吸收(大小約4.1cm×4.8cm)

討 論

諾卡菌屬于放線菌目諾卡菌科，是一種絲狀分枝桿菌，革蘭、弱抗酸染色陽性，主要存在于土壤，靠分解土壤中的有機(jī)物生存，大多數(shù)需氧，少數(shù)厭氧，該菌可在多種培養(yǎng)基生長，但生長緩慢，需5天至4周以上。諾卡菌是機(jī)會(huì)性感染致病菌，易感者以免疫功能受損者為主，如器官移植、淋巴瘤、獲得性免疫缺陷、長期大量使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的人群[1]。本例患者是農(nóng)民，長期接觸土壤，近4月因“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥”服用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，是易感人群。

患者常因吸入病原體至肺部而致病，呼吸系統(tǒng)癥狀無特異性，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯粘稠膿痰、痰中帶血、胸痛、發(fā)熱，肺部空洞形成時(shí)可有咯血，大咯血少見，病灶廣泛者可出現(xiàn)呼吸困難；累及胸膜可出現(xiàn)氣胸、胸腔積液等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)膿胸。本例患者早期癥狀不典型，表現(xiàn)為發(fā)熱、胸痛，無咳嗽咳痰癥狀，后期逐漸出現(xiàn)氣促、呼吸困難，缺乏特異性，且患者有隱球菌腦膜炎及隱球菌敗血癥病史，很容易誤診為真菌感染。

諾卡菌感染影像學(xué)檢查亦無明顯特異性。影像學(xué)多表現(xiàn)為中等密度以上的小片狀或大片狀浸潤影、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)、肺膿腫、易形成空洞[2]，可有肺門淋巴結(jié)腫大，胸部 CT掃描更能發(fā)現(xiàn)以上病灶，而真菌感染、分枝桿菌(包括結(jié)核分支桿菌與非結(jié)核分支桿菌)感染、部分細(xì)菌感染、肺腺癌亦可有以上表現(xiàn)。本例患者胸部CT表現(xiàn)為大片實(shí)變、團(tuán)塊影、內(nèi)形成空洞、多個(gè)低密度結(jié)節(jié)、雙側(cè)胸腔中量積液，需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)認(rèn)真鑒別。

諾卡菌感染的診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查綜合分析，確診需病原學(xué)檢查。而其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特異性，常造成診斷延遲、誤診或漏診。因此在臨床中，對(duì)于免疫功能缺陷的患者出現(xiàn)肺部陰影，應(yīng)考慮到諾卡菌感染的可能，并通過多種途徑留取標(biāo)本，如痰液、胸腔積液、肺泡灌洗液、肺組織等的涂片和培養(yǎng)，以提高診斷率。諾卡菌生長緩慢，培養(yǎng)時(shí)間較長，陽性率不高，容易延遲診斷、漏診。本例患者發(fā)病初期無痰，未及時(shí)取得痰標(biāo)本，遂取胸腔積液培養(yǎng)，但結(jié)果回報(bào)較遲，經(jīng)驗(yàn)性抗感染無效致病情急劇加重，后為盡快獲得病原菌，遂行同時(shí)血液及肺泡灌洗液的宏基因組測序快速獲得病原體并針對(duì)性抗感染治療，病情才得以好轉(zhuǎn)。宏基因組測序是指對(duì)特定環(huán)境樣品中的全部病原體基因組進(jìn)行高通量測序，能夠快速、準(zhǔn)確、全面、高效地獲得整個(gè)病原體群體的基因組信息。與傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)相比，有更高的敏感性和效率；且能檢出細(xì)菌、病毒、真菌、不典型病原體、分枝桿菌、寄生蟲等多種病原體[3]。

復(fù)方磺胺甲噁唑是諾卡菌治療首選[4]，但因本例患者患有陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，而復(fù)方磺胺甲噁唑有導(dǎo)致溶血性貧血、血紅蛋白尿、高膽紅素血癥的不良反應(yīng)，存在使用禁忌。文獻(xiàn)報(bào)道諾卡菌對(duì)利奈唑胺、阿米卡星、碳青霉烯類、哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、米諾環(huán)素、莫西沙星、左氧氟沙星等敏感，可作為聯(lián)合或二線用藥[4-8]。多個(gè)研究表明利奈唑胺是唯一 100% 敏感的抗生素，可作為磺胺類治療無效的二線用藥[9]。但利奈唑胺具有較強(qiáng)的骨髓抑制作用，恐加重患者陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥病情，且該藥長期服用成本太高，遂未選用。根據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[10]，本例患者使用亞胺培南聯(lián)合阿米卡星治療，5天后患者體溫恢復(fù)正常，呼吸困難、氧合指數(shù)好轉(zhuǎn)，為預(yù)防耐碳青霉烯類細(xì)菌產(chǎn)生，降階梯為哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星繼續(xù)治療，胸部CT顯示病灶較前吸收。阿米卡星用足3周后停用，維持哌拉西林他唑巴坦單藥治療，3周后再次復(fù)查胸部CT顯示病灶明顯吸收。

肺諾卡菌感染發(fā)病率逐年增加，因其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無特異性，易漏診或誤診為真菌、結(jié)核桿菌及其他細(xì)菌感染，因此在臨床中，對(duì)存在免疫功能障礙的患者，不僅要考慮真菌、結(jié)核桿菌、病毒感染，應(yīng)考慮到諾卡菌感染的可能，在經(jīng)驗(yàn)性抗感染前盡可能盡快地送檢痰、血液、體液等各種標(biāo)本作涂片、培養(yǎng)、免疫學(xué)檢測等以明確診斷，宏基因組測序能夠快速、準(zhǔn)確、全面、高效地獲取病原體，或縮小尋找病原體范圍，不失為一種好的選擇。治療上，諾卡菌感染首選復(fù)方磺胺甲噁唑，在存在禁忌癥時(shí)可考慮選用二線藥物。