張娟，王云寶，謝道俊，鮑遠(yuǎn)程，韓輝，董婷，周磊，黃曉峰，陳宏，馬瑩

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥230038；

2安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥230038

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular Degeneration，HLD），又稱威爾遜?。╓ilson Disease，WD），是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底核為主的腦部疾病[1]。為了對WD各系統(tǒng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評價(jià)，臨床使用系列量表包括如改良Young量表、WD全面評價(jià)量表（GAS量表），但都具有一定局限性，不能全面反映WD病人的臨床癥狀。周香雪等[2]，Leinweber等[3]編撰設(shè)計(jì)、首個(gè)用于Wilson病臨床癥狀全面評估的統(tǒng)一Wilson病評定量表（Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS），研究發(fā)現(xiàn)，其不僅能夠較好的評定Wilson病的嚴(yán)重程度及藥物療效，而且具有較好的效度和信度[4]，適合進(jìn)行臨床評估和科學(xué)研究。辨證論治是中醫(yī)臨床的原則和特色，中醫(yī)證型的量化研究對進(jìn)一步規(guī)范辨證提高療效有重要意義。本研究以肝豆?fàn)詈俗冃圆煌嗅t(yī)證型與統(tǒng)一Wilson病評定量表評分差異性，探討各中醫(yī)證型與其定量表評分的相關(guān)性，以期為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹嗅t(yī)辨證分型、治療與科研提供量化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年8月至2018年9月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心符合Wilson病診斷的病人80例。其中男性47例，年齡范圍7～46歲，年齡（26.34±9.27）歲。女性33例，年齡范圍10～49歲，年齡（27.30±8.56）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷標(biāo)準(zhǔn) 參照人民衛(wèi)生出版社第七版《神經(jīng)病學(xué)》擬定：①肝病史，肝病征或錐體外系表現(xiàn)；②血清銅藍(lán)蛋白顯著降低或肝銅增高；③角膜K-F環(huán)；④陽性家族史。符合①②③或①②④可確診為Wilson??；符合①③④很可能為典型Wilson??；符合②③④很可能為癥狀前Wilson病[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案》[6]及《肝豆?fàn)詈俗冃灾嗅t(yī)臨床路徑》[7]辨證標(biāo)準(zhǔn)對入組病人進(jìn)行辨證分型；分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證、肝氣郁結(jié)證、肝腎陰虧證、脾腎陽虛證以及其他證型[8]。

1.2.3 Wilson病量表評定標(biāo)準(zhǔn) 參照UWDRS[3]各項(xiàng)進(jìn)行評分，UWDRS分為三個(gè)亞表，分別為神經(jīng)癥狀亞量表，肝臟亞量表和精神癥狀亞量表，量表共計(jì)55個(gè)題項(xiàng)，總分320分，其中神經(jīng)癥狀亞量表共有27題，肝臟亞量表9題，精神癥狀亞量表19題。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）能配合UWDRS臨床調(diào)查；（3）中醫(yī)辨證分型由2名（副）主任中醫(yī)師完成，證型一致者，符合以上中醫(yī)辨證分型的病人。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心血管疾病或其他嚴(yán)重疾病者；（2）存在嚴(yán)重精神行為異常；（3）不能配合者及各種原因拒絕參與者。

1.5 評定工具 （1）制定《肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧嗅t(yī)辨證量表》包括病人一般資料、中醫(yī)四診信息等。（2）《統(tǒng)一Wilson病評定量表》分別包括三個(gè)分：UWDRS I：神經(jīng)功能評分（208分）；UWDRSⅡ：肝臟功能評分（36分）；UWDRSⅢ：精神癥狀評分（76分）。UWDRS表評分：首先對病人進(jìn)行研究目的及內(nèi)容介紹，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，由2名神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師進(jìn)行UWDRS量表評分。確診病人入組后進(jìn)行2次評分，分別由A醫(yī)師第一天完成及B醫(yī)師第二天完成，以保證評分者之間一致性。為驗(yàn)證重測信度，初評7 d后再由A醫(yī)師進(jìn)行第3次評分。計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)計(jì)分：換算得分＝[（實(shí)際得分-該方面的可能的最低得分）/該方面的可能的最高得分與最低得分之差]×100，使各維度分?jǐn)?shù)均在0～100分之間；量表總分為各維度得分之和，以表示。

1.6 病例收集 凡符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病人進(jìn)行統(tǒng)一Wilson病量表評分及中醫(yī)癥狀和體征資料收集。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析，計(jì)量資料以表示，多個(gè)樣本間比較采用單因素方差分析。對中醫(yī)證型與Wilson病評定量表相關(guān)性的回歸分析以常見5種中醫(yī)證型為因變量，是該型的賦值為1，非該型的賦值為0[8]。將Wilson病評定量表（包括神經(jīng)功能評分、肝臟功能評分及精神癥狀評分）設(shè)置成虛擬變量作為自變量。相關(guān)性分析采用二元logistic回歸，選入或剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)為α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 WD病人一般情況及中醫(yī)證型分布 共收集80例病人中。痰瘀互結(jié)證39例（48.8%），濕熱內(nèi)蘊(yùn)證21例（26.3%），脾腎陽虛證12例（15.0%），肝氣郁結(jié)證6例（7.5%），肝腎陰虧證2例（2.5%）。因本次研究納入肝腎陰虧證的病例太少，故以下在研究中不做比較分析。

2.2 WD病人不同中醫(yī)證型之間UWDRS評分比較 納入的80例病人中，痰瘀互結(jié)證的神經(jīng)功能評分高于脾腎陽虛證，且低于肝氣郁結(jié)證的神經(jīng)功能評分；肝氣郁結(jié)證的神經(jīng)功能評分明顯高于脾腎陽虛證；濕熱內(nèi)蘊(yùn)證及脾腎陽虛證的肝臟功能評分均高于痰瘀互結(jié)證；肝氣郁結(jié)證精神癥狀評分高于痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證及脾腎陽虛證，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余差異性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 肝豆?fàn)詈俗冃圆煌嗅t(yī)證型之間UWDRS評分比較/（分，xˉ±s）

2.3 WD病人中醫(yī)證型與UWDRS評分回歸分析神經(jīng)功能評與痰瘀互結(jié)證分呈正相關(guān)（OR＝1.767，P＜0.05），而與脾腎陽虛證呈負(fù)相關(guān)（OR＝0.849，P＜0.05），肝臟功能評分與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎陽虛證呈正相關(guān)（OR＝1.384，P＜0.05；R＝2.976，P＜0.05），而與痰瘀互結(jié)證呈負(fù)相關(guān)（OR＝0.516，P＜0.05），精神癥狀評分與肝氣郁結(jié)證呈正相關(guān)（OR＝3.128，P＜0.05）。見表2。

3 討論

中醫(yī)古籍對WD并未有明確記載，但是根據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)不同，若以肝臟癥狀為主癥者，中醫(yī)學(xué)將其歸屬“肝風(fēng)”“積聚”“黃疸”“臌脹”等范疇；以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)者，可歸屬于“顫病”“痙病”；若WD以精神癥狀為突出表現(xiàn)，可歸屬于“癲證”“狂證”“郁癥”“善忘”等范疇。鮑遠(yuǎn)程等[9]認(rèn)為本病主要責(zé)之于肝腎，與腦髓、心、脾相關(guān)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎陰虛、氣血不足為本，邪熱、痰濁、瘀血為標(biāo)。病變初起，以肝風(fēng)、邪熱、痰瘀等標(biāo)象突出，晚期則正氣大衰，先天后天俱損。楊文明等[10]認(rèn)為肝豆?fàn)詈俗冃耘R床表現(xiàn)雖復(fù)雜多樣，但最多見“肝風(fēng)”和“癥積”二病，其病因病機(jī)主要有稟賦不足，銅濁邪毒失于疏泄，濕熱蘊(yùn)結(jié)，熱極動風(fēng)，或痰濕阻礙氣機(jī)，痰瘀互結(jié)、形成癥積。臨床辨證分型以濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝氣郁結(jié)、肝腎陰虧等為主。本研究80例WD病人中醫(yī)證型分布情況，發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)證占48.8%，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證占26.3%，脾腎陽虛證占15.0%，肝氣郁結(jié)證占7.5%，肝腎陰虧證占2.5%，這與前期研究[11]基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中文版UWDRS量表神經(jīng)功能評分、肝臟功能評分和精神癥狀評分均能不同程度的評估Wilson病病人的不同中醫(yī)證型。WD病人中，神經(jīng)功能評分與痰瘀互結(jié)證呈正相關(guān)，與脾腎陽虛證呈負(fù)相關(guān)，Wilson病病人的神經(jīng)功能評分，痰瘀互結(jié)證明顯高于脾腎陽虛證。這可能與本病早期以先天不足脾腎虧虛為主，中期因虛致實(shí)以痰瘀互結(jié)為主，晚期表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜的特點(diǎn)有關(guān)。Wilson病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病年齡較晚，多在肝銅蓄積期、肝銅飽和釋放期后出現(xiàn)腦部癥狀，主要表現(xiàn)為震顫、肌張力障礙、舞蹈樣運(yùn)動、運(yùn)動障礙或步行障礙等。后期病邪深入，銅毒沉積，絡(luò)脈瘀阻，氣血不通，痰瘀互結(jié)，使以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。病程越長，痰瘀證越明顯，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重。疾病早期先天不足，后天失養(yǎng)，脾腎陽虛，或精不足則肝血亦虛，脾失健運(yùn)，不能濡養(yǎng)肝木，筋脈失養(yǎng)，可見肢體拘急，步履艱難，動作笨拙，見肢體震顫，動作增多等，脾腎陽虛證越明顯，則說明疾病部位尚淺，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越輕。

表2 肝豆?fàn)詈俗冃灾嗅t(yī)證型與UWDRS評分回歸分析

研究發(fā)現(xiàn)肝臟功能評分與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎陽虛證均呈正相關(guān)，隨著Wilson病病人肝臟功能評分的增高，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、脾腎陽虛證的臨床癥狀越明顯[12]；Wilson病肝臟損害可參照中醫(yī)“臌脹、積聚”，其本是脾腎虧虛，《景岳全書·積聚》說：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，脾腎虧虛致腎失氣化，脾失健運(yùn)，津液失布，銅毒不泄，蘊(yùn)久化熱，從而形成銅毒濕熱之證，病人表現(xiàn)為銅濁毒邪蓄積肝臟之腹脹如鼓，面目黃染，尿黃，口苦、口干、口臭，舌苔黃膩，脈滑，與Wilson病肝臟損害臨床癥狀相符。本病發(fā)生雖以虛為主，但往往可因虛致實(shí)，其實(shí)為銅毒濕熱、痰瘀互結(jié)，且貫穿疾病始終[13]。王共強(qiáng)等[14]通過對116例WD中醫(yī)辨證分析，發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)中TBIL、ALT與肝膽濕熱呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)精神癥狀評分與肝氣郁結(jié)證呈正相關(guān)，隨著Wilson病病人的精神癥狀評分的增高，肝氣郁結(jié)證的表現(xiàn)越明顯，并且肝氣郁結(jié)證病人的精神癥狀評分明顯高于痰瘀互結(jié)證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證及脾腎陽虛證的。國外研究表明，46%～71%WD病人可出現(xiàn)人格障礙，典型表現(xiàn)為易激惹，與銅沉積引起殼核或蒼白球損傷有關(guān)[15-16]；30%～60%WD病人存在抑郁，腦部銅過度沉積是引發(fā)抑郁及其他神經(jīng)精神癥狀的重要因素[17-18]。中醫(yī)認(rèn)為Wilson病精神癥狀的發(fā)病部位在腦，與心、肝、脾、腎有關(guān)，五臟主五神。銅毒內(nèi)聚，使氣機(jī)不暢，臟腑功能失調(diào)，引發(fā)神志疾病[19]。銅毒沉積于肝臟，使肝臟功能失調(diào)，膽汁外泄無路，肝氣郁結(jié)[20]，從而出現(xiàn)肝氣不疏、心情抑郁、煩躁易怒、情緒低落、躁動不安等精神癥狀。與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，Wilson病不同中醫(yī)證型的統(tǒng)一Wilson病評定量表評分具有一定的差異性，并且不同中醫(yī)證型與統(tǒng)一Wilson病評定量表評分具有一定相關(guān)性。Wilson病病人中痰瘀互結(jié)證、脾腎陽虛證與統(tǒng)一Wilson病評定量表中神經(jīng)功能及肝臟功能評分具有相關(guān)性，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證亦與統(tǒng)一Wilson病評定量表肝臟功能評分具有相關(guān)性。肝氣郁結(jié)證與統(tǒng)一Wilson病評定量表精神癥狀評分具有相關(guān)性。在臨床診治WD病人時(shí)，統(tǒng)一Wilson病評定量表評分可作為辨證論治的客觀依據(jù)，同時(shí)為評估其療效，提供了更確切可評價(jià)指標(biāo)。但是本研究也尚有一些不足，如樣本量較小等，今后擬可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。