狄書杰 夏 茜

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院消化內(nèi)科， 湖北 武漢430014）

乙肝肝硬化是臨床發(fā)病率最高的肝膽系統(tǒng)疾病之一，主要是由于乙肝病毒感染所致肝細(xì)胞廣泛變性及壞死，并進(jìn)一步引起結(jié)締組織增生、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、纖維隔形成、肝小葉結(jié)構(gòu)破壞等病理變化，若不及時(shí)治療則可導(dǎo)致上消化道大量出血等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命健康［1-2］?；顒?dòng)性代償期是乙肝肝硬化的主要發(fā)病階段，是指在臨床上無(wú)明顯癥狀，或僅伴有非特異性癥狀，而且肝功能檢查正常或輕度異常，但在肝臟組織學(xué)上已出現(xiàn)明顯的病理變化［3］。目前，對(duì)活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化的治療方法仍未形成標(biāo)準(zhǔn)化方案，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為控制病毒復(fù)制是關(guān)鍵，在控制病情發(fā)展、防止出現(xiàn)合并癥等方面均具有重要的意義［4］。

盡管抗病毒治療對(duì)乙肝病毒復(fù)制水平具有較強(qiáng)的抑制作用，但并不能明顯逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)程，并且在改善纖維化程度、提高患者生活質(zhì)量等方面也不理想［5］。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥可從乙肝肝硬化的多個(gè)發(fā)病階段上實(shí)施干預(yù)，對(duì)改善患者肝臟功能、緩解纖維化病變具有重要作用［5］，故本研究觀察和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋對(duì)活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 根據(jù)《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］，結(jié)合影像學(xué)及血液學(xué)檢查結(jié)果，診斷為活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化；（2） 乙型肝炎病毒（HBV） 基因檢測(cè)顯示e 抗原為陽(yáng)性，HBV DNA水平＞1×104拷貝／mL；（3） 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其直系親屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 由于酒精性肝損傷、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲性肝炎、藥物性肝損傷等其他原因所引起的肝硬化；（2） 合并晚期癌癥、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重精神疾病；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4） 合并肝肺綜合征、嚴(yán)重感染、自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血、大量腹水、肝性腦病、肝腎綜合征；（5） 參與本研究前半年內(nèi)，接受過其他治療。

1.3 給藥 對(duì)照組給予恩替卡韋（江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，批號(hào)2016110935、2017060272、2018101295，0.5 mg／片） 口服，每次1片，每天1 次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用和絡(luò)舒肝片（山東綠因藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043267，批號(hào) 2016081297、2017030129、2018091495，0.42 g／片） 口服，每次5 片，每天3次，于飯后用溫開水送服。2組療程均為6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［6］報(bào)道。（1） 顯效，癥狀消失，肝功能復(fù)常，HBV DNA、HBeAg 陰轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)均穩(wěn)定6個(gè)月以上；（2） 有效，癥狀明顯減輕或消失，肝功能檢查恢復(fù)正?；蜉^治療前異常值下降50% 以上，HBV DNA 下降≥2log10，HBeAg、HBsAg 有1 項(xiàng)陰轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)均穩(wěn)定3個(gè)月以上；（3） 無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩剑郏@效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)

1.5.1 HBV DNA 載量 治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR 法） 檢測(cè)HBV DNA 載量。

1.5.2 肝脾影像學(xué)指標(biāo) 治療前后通過GF-098型彩色多普勒超聲儀（美國(guó)安得泊生物科技公司，探頭頻率315 Hz） 進(jìn)行檢測(cè)，包括脾厚度、脾靜脈內(nèi)徑（Dsv）、門靜脈內(nèi)徑（Dpv）。

有些人在關(guān)注蔬果的綠色種植之路，有些人則在關(guān)注蔬果的綠色處理之路。作為民間環(huán)保公益平臺(tái)，“中國(guó)零廢棄聯(lián)盟”先后展開過多項(xiàng)綠色環(huán)?；顒?dòng)，其中，“用自家堆肥桶處理易腐垃圾行動(dòng)”得到了許多平臺(tái)成員的認(rèn)同與參與。聯(lián)盟聯(lián)合發(fā)起人毛達(dá)表示，堆肥桶主要用于對(duì)家中蔬果垃圾的處理，桶內(nèi)的菌群發(fā)酵功能可以讓這些垃圾在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)分解，生成固態(tài)肥。固態(tài)肥是培育花草的最佳營(yíng)養(yǎng)成分，用自家廚余垃圾生成的肥料養(yǎng)花種草，許多人覺得值，便樂意嘗試去做。

1.5.3 肝纖維化指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，包括透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、層粘蛋白（LN）。

1.5.4 肝功能指標(biāo) 治療前后采集患者空腹靜脈血各5 mL，全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行檢測(cè)，包括白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）。

1.5.5 中醫(yī)證候評(píng)分 治療前后進(jìn)行觀察，包括體力減退、腹脹、乏力、黃疸、肝掌，嚴(yán)重計(jì)為3分，中度計(jì)為2 分，輕度計(jì)為1 分，無(wú)計(jì)為0 分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，率的比較采用Riddit 分析，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 HBV DNA 載量 治療后，2組HBV DNA 載量降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2組HBV DNA 載量比較（， n＝41）Tab.2 Comparison of HBV DNA loadings between the two groups（， n＝41）

表2 2組HBV DNA 載量比較（， n＝41）Tab.2 Comparison of HBV DNA loadings between the two groups（， n＝41）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.3 肝脾影像學(xué)指標(biāo) 治療后，2組脾厚度、Dsv、Dpv 降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2組肝脾影像學(xué)指標(biāo)比較（， n＝41）Tab.3 Comparison of liver and spleen imaging indices between the two groups（， n＝41）

表3 2組肝脾影像學(xué)指標(biāo)比較（， n＝41）Tab.3 Comparison of liver and spleen imaging indices between the two groups（， n＝41）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

2.4 肝纖維化指標(biāo) 治療后，2組HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

2.5 肝功能指標(biāo) 治療后，2組ALT、AST、TBIL水平降低（P＜0.05），ALB 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

2.6 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2組中醫(yī)證候各評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表4 2組肝纖維化指標(biāo)比較（， n＝41）Tab.4 Comparison of liver fibrosis indices between the two groups（， n＝41）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

表5 2組肝功能指標(biāo)比較（， n＝41）Tab.5 Comparison of liver function indices between the two groups（， n＝41）

表5 2組肝功能指標(biāo)比較（， n＝41）Tab.5 Comparison of liver function indices between the two groups（， n＝41）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

表6 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n＝41）Tab.6 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（， n＝41）

表6 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較（， n＝41）Tab.6 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（， n＝41）

注：與同組治療前比較，＃P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

3 討論

乙肝肝硬化是一種普遍進(jìn)行性慢性疾病，肝彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)是其主要組織學(xué)特征。肝纖維化是由于各種損肝因素所致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過程，是各種慢性肝病發(fā)展為肝硬化必經(jīng)的階段［7-8］。活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化是乙肝肝硬化疾病中最常見的一種，若治療不當(dāng)易引起失代償期肝硬化，并進(jìn)一步導(dǎo)致原發(fā)性肝癌等嚴(yán)重后果，威脅患者生命健康［9-10］。

長(zhǎng)期臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)治療活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化等肝臟疾病具有較好的效果，在改善患者肝臟功能，緩解患者臨床癥狀等方面均具有顯著作用［11］。和絡(luò)疏肝膠囊是防治肝纖維化的常用中成藥，全方共奏清化濕熱、疏肝理氣、活血化瘀等功效，臨床常用于治療慢性肝炎、肝硬化等肝臟疾?。?2］。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，可通過與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，降低乙肝病毒對(duì)上述底物的利用，從而有效抑制乙肝病毒多聚酶活性，臨床常用于治療病毒復(fù)制活躍的慢性成人乙型肝炎［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，和絡(luò)疏肝片聯(lián)合恩替卡韋總有效率顯著高于單用恩替卡韋，而HBV DNA 載量明顯更低，提示該制劑可有效提高臨床療效，抑制HBV 病毒復(fù)制；Dpv、脾厚度、Dsv 及肝纖維化指標(biāo)（HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN） 顯著更低，提示聯(lián)合用藥可使門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑縮小，脾臟回縮，同時(shí)提高Child-Pugh 評(píng)分，體現(xiàn)了該制劑多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理作用［15］；ALB 水平升高，ALT、AST、TBIL 水平及體力減退、腹脹、乏力、黃疸、肝掌評(píng)分顯著更低，表明聯(lián)合用藥可明顯改善肝臟纖維化、肝功能指標(biāo)及患者肝臟功能，減緩了肝硬化發(fā)展速度。

綜上所述，和絡(luò)舒肝片聯(lián)合恩替卡韋治療活動(dòng)性代償期乙肝肝硬化療效確切，可有效減輕患者肝臟炎性及纖維化程度，改善肝臟功能，促進(jìn)乙型肝炎病毒DNA 量下降，延緩肝硬化病情發(fā)展，提高生存率。