首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者獲得再代償?shù)挠绊懸蛩胤治?/h1>
2022-09-07 04:40阮佳佳溫世飛傅涓涓潘修成
臨床肝膽病雜志 2022年8期
阮佳佳， 溫世飛， 王 霞， 李 麗， 傅涓涓， 潘修成
徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染性疾病科， 江蘇 徐州 221002
慢性HBV感染者如不接受有效的抗病毒治療可能會(huì)發(fā)展為肝硬化，代償期乙型肝炎肝硬化患者中位生存期約為12年，而當(dāng)病情發(fā)展至失代償期乙型肝炎肝硬化，患者的中位生存期僅有2年左右[1]。研究[2-3]證實(shí)有效的抗病毒治療可以改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，使部分患者達(dá)到再代償狀態(tài)。國(guó)外有研究[4]對(duì)使用替諾福韋抗病毒治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)有48.6%的患者在抗病毒治療2年后出現(xiàn)肝功能逆轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)再代償。但是目前對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化再代償?shù)挠绊懸蛩厣胁煌耆鞔_，筆者對(duì)核苷類藥物治療的初次失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了回顧性分析，以期了解患者再代償?shù)挠绊懸蛩亍?/p>
1 資料與方法
1.1 研究對(duì)象 本研究納入2011年9月1日—2019年12月31日就診于本院的首次失代償期乙型肝炎肝硬化住院患者，根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)患者的結(jié)局分為再代償組和持續(xù)失代償組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)所有患者均在首次失代償事件發(fā)生前3個(gè)月內(nèi)或第1次發(fā)生后立刻使用核苷類藥物抗病毒治療；(3)失代償期乙型肝炎肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]；(4)再代償乙型肝炎肝硬化符合《肝硬化診治指南》[6]，即失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)有效的病因治療及對(duì)癥治療后失代償并發(fā)癥(腹水，消化道出血，肝性腦病，自發(fā)性腹膜炎及肝衰竭)消失并維持超過(guò)1年；(5)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)(即HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限)符合本文作者所在單位檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，2018年6月前HBV DNA檢測(cè)下限為500 IU/mL，2018年6月后檢測(cè)下限為20 IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除HBV外合并其他嗜肝病毒感染；(2)合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病等其他肝臟疾?。?3)既往有肝細(xì)胞癌病史或首次入院后6個(gè)月內(nèi)診斷為肝細(xì)胞癌患者；(4)同時(shí)患有其他顯著影響患者生存率的疾病，包括其他血液病、免疫性疾病或惡性腫瘤等其他重大疾病；(5)有脾切除手術(shù)史，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)史或隨訪過(guò)程中行肝移植手術(shù)的患者。
1.2 數(shù)據(jù)收集及隨訪 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料來(lái)自于電子病歷系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)室檢查資料為患者住院期間首次檢查的臨床或生物化學(xué)資料，根據(jù)患者門診和住院記錄及出院后電話隨訪記錄患者情況。以患者首次因失代償期乙型肝炎肝硬化入院時(shí)間為起始時(shí)間，患者死亡、失訪以及研究結(jié)束時(shí)(2020年12月31日)仍生存為截尾數(shù)據(jù)。
1.3 觀察指標(biāo) 一般情況包括性別、年齡、家族史，抗病毒藥物有阿德福韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，替比夫定(北京諾華制藥有限公司)，恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，替諾福韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、葛蘭素史克有限公司)，丙酚替諾福韋(吉利德科學(xué)公司)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)，肝功能，腎功能，電解質(zhì)，HBV DNA定量(檢測(cè)法：Taqman實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，試劑：廈門安普利乙型肝炎病毒檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)靈敏度：2018年6月前為500 IU/mL，2018年6月后為20 IU/mL)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和甲胎蛋白(AFP)；肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括CTP評(píng)分和終末期肝病模型(MELD)評(píng)分。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有計(jì)量資料均為非正態(tài)分布，采用M(P25～P75) 表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型用于分析與再代償相關(guān)的影響因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 一般資料 本研究共納入患者438例，平均年齡51(44～62)歲，男282例(64.4%)，女156例(35.6%)。73例有乙型肝炎家族史。首次失代償事件為腹水有300例(68.5%)，消化道出血99例(22.6%)，肝性腦病41例(9.4%)，自發(fā)性腹膜炎37例(8.4%)。所有患者初次失代償事件僅有1件的有366例(83.6%)。隨訪過(guò)程中實(shí)現(xiàn)SVR患者261例(59.6%)。101例(23.0%)患者最終死亡，其中78例(77.2%)患者死于肝硬化失代償并發(fā)癥，23例(22.8%)患者死于原發(fā)性肝癌。
2.2 再代償患者基本臨床特征 如表1所示，438例首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者中實(shí)現(xiàn)再代償患者199例(45.4%)，男127例(63.8%)，女72例(36.2%)。
進(jìn)一步分析，在首次失代償后第1年即獲得再代償?shù)幕颊哂?5例(22.6%)，在第2、3、4、5年獲得再代償?shù)幕颊叻謩e有71例(35.7%)、23例(11.6%)、24例(12.1%)、18例(9.0%)，首次失代償超過(guò)5年才出現(xiàn)再代償?shù)幕颊哂?8例(9.0%)。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)，199例再代償患者中，78例再次失代償。首次失代償后第2、3、4、5年發(fā)生再次失代償?shù)幕颊叻謩e有28、18、12、10例，再代償組患者2、3、4、5年的累積再次失代償率分別為14.1%、23.1%、29.1%、34.2%。78例再次失代償?shù)幕颊咴俅鷥敵掷m(xù)時(shí)間18(16～22)個(gè)月。
2.3 再代償患者與持續(xù)失代償患者的比較 如表1所示，239例持續(xù)失代償患者中位隨訪期為20.5個(gè)月(9.0～60.8個(gè)月)，與再代償患者隨訪時(shí)間無(wú)明顯差異。199例再代償患者中達(dá)到SVR的有162例，基線僅有1個(gè)并發(fā)癥的患者有179例，239例持續(xù)失代償患者達(dá)到SVR的有99例，基線并發(fā)癥數(shù)量1個(gè)的患者有187例，兩組患者的SVR率(81.4% vs 41.4%,P<0.001)及并發(fā)癥數(shù)量(92.5% vs 82.0%，P=0.002)有顯著差異。再代償患者Scr值顯著低于失代償組患者(P=0.011)，而Hb、ALT及血鈉水平顯著高于失代償組患者(P值均<0.05)。
2.4 再代償?shù)南嚓P(guān)影響因素分析 Cox多因素回歸分析顯示，SVR、ALT及Scr是再代償?shù)莫?dú)立影響因素(P值均<0.05)。其中，SVR及ALT是再代償?shù)谋Ｗo(hù)因素，Scr是實(shí)現(xiàn)再代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素(表2)。
2.5 不同代償狀態(tài)對(duì)患者長(zhǎng)期生存率的影響 經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，再代償患者5年累積無(wú)移植生存率87.9%，顯著高于持續(xù)失代償組5年累積無(wú)移植生存率72.0%(χ2=9.886，P=0.025)(圖1)。
表1 再代償患者與持續(xù)失代償患者臨床基線資料比較Table 1 Clinical baseline data for recompensated patients and persistent decompensation patients
表2 再代償相關(guān)影響因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of the influencing factors related to recompensation
圖1 不同代償狀態(tài)患者5年累積無(wú)移植生存率
3 討論
目前已有較多研究證實(shí)失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)包括抗病毒治療在內(nèi)的綜合治療后生存期顯著改善[7-8]，部分患者可逆轉(zhuǎn)為再代償狀態(tài)[9]，但對(duì)實(shí)現(xiàn)再代償?shù)南嚓P(guān)影響因素仍未完全明確。
本研究對(duì)438例首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示199例患者獲得再代償，再代償率45.4%，第1年再代償率22.6%。而另一項(xiàng)與本研究同樣針對(duì)初治失代償期乙型肝炎肝硬化的研究[10]顯示，1年再代償率49%，高于本研究，考慮這一差異可能與再代償?shù)亩x不同有關(guān)。該研究定義再代償為抗病毒治療1年后CTP評(píng)分下降至少2分。這也提示需統(tǒng)一失代償期肝硬化獲得再代償?shù)脑u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，為后期關(guān)于再代償?shù)难芯刻峁﹨⒖肌?/p>
本研究發(fā)現(xiàn)199例再代償患者最終仍有78例出現(xiàn)再次失代償，占再代償患者的39.1%。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)再次失代償多發(fā)生在再代償后的第2年，這提示對(duì)已經(jīng)獲得再代償?shù)幕颊咭惨e極治療，密切監(jiān)控相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防患者再次失代償。
本研究發(fā)現(xiàn)了基線ALT、Scr水平及是否達(dá)到SVR與失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償密切相關(guān)。ALT是失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償?shù)莫?dú)立影響因素。Chang等[11]研究發(fā)現(xiàn)初次失代償期肝硬化ALT≥5倍正常值上限的患者比ALT正常的患者長(zhǎng)期預(yù)后更好。其原因可能與ALT水平高的患者抗HBV免疫反應(yīng)活躍并且再代償能力更強(qiáng)有關(guān)。Scr是失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償?shù)牧硪粋€(gè)獨(dú)立影響因素。Scr可以有效的預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者的預(yù)后，有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)Scr水平高的患者更易于發(fā)生慢加急性肝衰竭及肝腎綜合征，預(yù)后不佳，這與本研究結(jié)果基本一致。筆者前期研究[14]表明實(shí)現(xiàn)SVR的失代償期乙型肝炎肝硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后較好。本文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)SVR的患者更容易實(shí)現(xiàn)再代償。有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)失代償期乙型肝炎肝硬化患者中，與未達(dá)到SVR的患者相比，達(dá)到SVR的患者長(zhǎng)期生存率更高且5年肝癌發(fā)生率更低。說(shuō)明抗病毒治療實(shí)現(xiàn)SVR的患者肝功能得到進(jìn)一步改善，進(jìn)而促進(jìn)患者實(shí)現(xiàn)再代償。
令人感興趣的是，既往有研究[17]認(rèn)為MELD評(píng)分與失代償期肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償相關(guān)，而本研究未觀察到該結(jié)果。這一差異可能與再代償?shù)脑u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及患者的病因不一致等因素有關(guān)。
本研究尚存在一些不足。如單中心回顧性臨床研究，樣本量較少，病例存在偏倚等，后期筆者團(tuán)隊(duì)將采取前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果的可靠性。
綜上所述，初次失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)綜合治療后能否實(shí)現(xiàn)再代償與基線ALT、Scr水平及是否達(dá)到SVR密切相關(guān)。其中，實(shí)現(xiàn)SVR和基線ALT高水平的患者更容易實(shí)現(xiàn)再代償，而基線高Scr的患者不易實(shí)現(xiàn)再代償。臨床上應(yīng)關(guān)注以上指標(biāo)，對(duì)于失代償期肝硬化患者，密切觀察病情，規(guī)范治療管理，防止并發(fā)癥發(fā)生。
倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年5月28日經(jīng)由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：XYFY2020-KL052-01。
利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明：阮佳佳負(fù)責(zé)撰寫文章；溫世飛負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，整理統(tǒng)計(jì)；王霞、李麗、傅涓涓負(fù)責(zé)寫作指導(dǎo)及修改；潘修成負(fù)責(zé)審閱文章，指導(dǎo)修改并最終定稿。
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慢性HBV感染者如不接受有效的抗病毒治療可能會(huì)發(fā)展為肝硬化，代償期乙型肝炎肝硬化患者中位生存期約為12年，而當(dāng)病情發(fā)展至失代償期乙型肝炎肝硬化，患者的中位生存期僅有2年左右[1]。研究[2-3]證實(shí)有效的抗病毒治療可以改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，使部分患者達(dá)到再代償狀態(tài)。國(guó)外有研究[4]對(duì)使用替諾福韋抗病毒治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)有48.6%的患者在抗病毒治療2年后出現(xiàn)肝功能逆轉(zhuǎn)，實(shí)現(xiàn)再代償。但是目前對(duì)于失代償期乙型肝炎肝硬化再代償?shù)挠绊懸蛩厣胁煌耆鞔_，筆者對(duì)核苷類藥物治療的初次失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了回顧性分析，以期了解患者再代償?shù)挠绊懸蛩亍?/p>
1 資料與方法
1.1 研究對(duì)象 本研究納入2011年9月1日—2019年12月31日就診于本院的首次失代償期乙型肝炎肝硬化住院患者，根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)患者的結(jié)局分為再代償組和持續(xù)失代償組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)所有患者均在首次失代償事件發(fā)生前3個(gè)月內(nèi)或第1次發(fā)生后立刻使用核苷類藥物抗病毒治療；(3)失代償期乙型肝炎肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]；(4)再代償乙型肝炎肝硬化符合《肝硬化診治指南》[6]，即失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)有效的病因治療及對(duì)癥治療后失代償并發(fā)癥(腹水，消化道出血，肝性腦病，自發(fā)性腹膜炎及肝衰竭)消失并維持超過(guò)1年；(5)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)(即HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限)符合本文作者所在單位檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，2018年6月前HBV DNA檢測(cè)下限為500 IU/mL，2018年6月后檢測(cè)下限為20 IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除HBV外合并其他嗜肝病毒感染；(2)合并自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病等其他肝臟疾?。?3)既往有肝細(xì)胞癌病史或首次入院后6個(gè)月內(nèi)診斷為肝細(xì)胞癌患者；(4)同時(shí)患有其他顯著影響患者生存率的疾病，包括其他血液病、免疫性疾病或惡性腫瘤等其他重大疾病；(5)有脾切除手術(shù)史，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)史或隨訪過(guò)程中行肝移植手術(shù)的患者。
1.2 數(shù)據(jù)收集及隨訪 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料來(lái)自于電子病歷系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)室檢查資料為患者住院期間首次檢查的臨床或生物化學(xué)資料，根據(jù)患者門診和住院記錄及出院后電話隨訪記錄患者情況。以患者首次因失代償期乙型肝炎肝硬化入院時(shí)間為起始時(shí)間，患者死亡、失訪以及研究結(jié)束時(shí)(2020年12月31日)仍生存為截尾數(shù)據(jù)。
1.3 觀察指標(biāo) 一般情況包括性別、年齡、家族史，抗病毒藥物有阿德福韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，替比夫定(北京諾華制藥有限公司)，恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，替諾福韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、葛蘭素史克有限公司)，丙酚替諾福韋(吉利德科學(xué)公司)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)，肝功能，腎功能，電解質(zhì)，HBV DNA定量(檢測(cè)法：Taqman實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，試劑：廈門安普利乙型肝炎病毒檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)靈敏度：2018年6月前為500 IU/mL，2018年6月后為20 IU/mL)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和甲胎蛋白(AFP)；肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括CTP評(píng)分和終末期肝病模型(MELD)評(píng)分。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有計(jì)量資料均為非正態(tài)分布，采用M(P25～P75) 表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型用于分析與再代償相關(guān)的影響因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 一般資料 本研究共納入患者438例，平均年齡51(44～62)歲，男282例(64.4%)，女156例(35.6%)。73例有乙型肝炎家族史。首次失代償事件為腹水有300例(68.5%)，消化道出血99例(22.6%)，肝性腦病41例(9.4%)，自發(fā)性腹膜炎37例(8.4%)。所有患者初次失代償事件僅有1件的有366例(83.6%)。隨訪過(guò)程中實(shí)現(xiàn)SVR患者261例(59.6%)。101例(23.0%)患者最終死亡，其中78例(77.2%)患者死于肝硬化失代償并發(fā)癥，23例(22.8%)患者死于原發(fā)性肝癌。
2.2 再代償患者基本臨床特征 如表1所示，438例首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者中實(shí)現(xiàn)再代償患者199例(45.4%)，男127例(63.8%)，女72例(36.2%)。
進(jìn)一步分析，在首次失代償后第1年即獲得再代償?shù)幕颊哂?5例(22.6%)，在第2、3、4、5年獲得再代償?shù)幕颊叻謩e有71例(35.7%)、23例(11.6%)、24例(12.1%)、18例(9.0%)，首次失代償超過(guò)5年才出現(xiàn)再代償?shù)幕颊哂?8例(9.0%)。
同時(shí)發(fā)現(xiàn)，199例再代償患者中，78例再次失代償。首次失代償后第2、3、4、5年發(fā)生再次失代償?shù)幕颊叻謩e有28、18、12、10例，再代償組患者2、3、4、5年的累積再次失代償率分別為14.1%、23.1%、29.1%、34.2%。78例再次失代償?shù)幕颊咴俅鷥敵掷m(xù)時(shí)間18(16～22)個(gè)月。
2.3 再代償患者與持續(xù)失代償患者的比較 如表1所示，239例持續(xù)失代償患者中位隨訪期為20.5個(gè)月(9.0～60.8個(gè)月)，與再代償患者隨訪時(shí)間無(wú)明顯差異。199例再代償患者中達(dá)到SVR的有162例，基線僅有1個(gè)并發(fā)癥的患者有179例，239例持續(xù)失代償患者達(dá)到SVR的有99例，基線并發(fā)癥數(shù)量1個(gè)的患者有187例，兩組患者的SVR率(81.4% vs 41.4%,P<0.001)及并發(fā)癥數(shù)量(92.5% vs 82.0%，P=0.002)有顯著差異。再代償患者Scr值顯著低于失代償組患者(P=0.011)，而Hb、ALT及血鈉水平顯著高于失代償組患者(P值均<0.05)。
2.4 再代償?shù)南嚓P(guān)影響因素分析 Cox多因素回歸分析顯示，SVR、ALT及Scr是再代償?shù)莫?dú)立影響因素(P值均<0.05)。其中，SVR及ALT是再代償?shù)谋Ｗo(hù)因素，Scr是實(shí)現(xiàn)再代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素(表2)。
2.5 不同代償狀態(tài)對(duì)患者長(zhǎng)期生存率的影響 經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，再代償患者5年累積無(wú)移植生存率87.9%，顯著高于持續(xù)失代償組5年累積無(wú)移植生存率72.0%(χ2=9.886，P=0.025)(圖1)。
表1 再代償患者與持續(xù)失代償患者臨床基線資料比較Table 1 Clinical baseline data for recompensated patients and persistent decompensation patients
表2 再代償相關(guān)影響因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of the influencing factors related to recompensation
圖1 不同代償狀態(tài)患者5年累積無(wú)移植生存率
3 討論
目前已有較多研究證實(shí)失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)包括抗病毒治療在內(nèi)的綜合治療后生存期顯著改善[7-8]，部分患者可逆轉(zhuǎn)為再代償狀態(tài)[9]，但對(duì)實(shí)現(xiàn)再代償?shù)南嚓P(guān)影響因素仍未完全明確。
本研究對(duì)438例首次失代償期乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示199例患者獲得再代償，再代償率45.4%，第1年再代償率22.6%。而另一項(xiàng)與本研究同樣針對(duì)初治失代償期乙型肝炎肝硬化的研究[10]顯示，1年再代償率49%，高于本研究，考慮這一差異可能與再代償?shù)亩x不同有關(guān)。該研究定義再代償為抗病毒治療1年后CTP評(píng)分下降至少2分。這也提示需統(tǒng)一失代償期肝硬化獲得再代償?shù)脑u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，為后期關(guān)于再代償?shù)难芯刻峁﹨⒖肌?/p>
本研究發(fā)現(xiàn)199例再代償患者最終仍有78例出現(xiàn)再次失代償，占再代償患者的39.1%。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)再次失代償多發(fā)生在再代償后的第2年，這提示對(duì)已經(jīng)獲得再代償?shù)幕颊咭惨e極治療，密切監(jiān)控相關(guān)指標(biāo)，預(yù)防患者再次失代償。
本研究發(fā)現(xiàn)了基線ALT、Scr水平及是否達(dá)到SVR與失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償密切相關(guān)。ALT是失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償?shù)莫?dú)立影響因素。Chang等[11]研究發(fā)現(xiàn)初次失代償期肝硬化ALT≥5倍正常值上限的患者比ALT正常的患者長(zhǎng)期預(yù)后更好。其原因可能與ALT水平高的患者抗HBV免疫反應(yīng)活躍并且再代償能力更強(qiáng)有關(guān)。Scr是失代償期乙型肝炎肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償?shù)牧硪粋€(gè)獨(dú)立影響因素。Scr可以有效的預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者的預(yù)后，有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)Scr水平高的患者更易于發(fā)生慢加急性肝衰竭及肝腎綜合征，預(yù)后不佳，這與本研究結(jié)果基本一致。筆者前期研究[14]表明實(shí)現(xiàn)SVR的失代償期乙型肝炎肝硬化患者長(zhǎng)期預(yù)后較好。本文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)SVR的患者更容易實(shí)現(xiàn)再代償。有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)失代償期乙型肝炎肝硬化患者中，與未達(dá)到SVR的患者相比，達(dá)到SVR的患者長(zhǎng)期生存率更高且5年肝癌發(fā)生率更低。說(shuō)明抗病毒治療實(shí)現(xiàn)SVR的患者肝功能得到進(jìn)一步改善，進(jìn)而促進(jìn)患者實(shí)現(xiàn)再代償。
令人感興趣的是，既往有研究[17]認(rèn)為MELD評(píng)分與失代償期肝硬化患者實(shí)現(xiàn)再代償相關(guān)，而本研究未觀察到該結(jié)果。這一差異可能與再代償?shù)脑u(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及患者的病因不一致等因素有關(guān)。
本研究尚存在一些不足。如單中心回顧性臨床研究，樣本量較少，病例存在偏倚等，后期筆者團(tuán)隊(duì)將采取前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果的可靠性。
綜上所述，初次失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)綜合治療后能否實(shí)現(xiàn)再代償與基線ALT、Scr水平及是否達(dá)到SVR密切相關(guān)。其中，實(shí)現(xiàn)SVR和基線ALT高水平的患者更容易實(shí)現(xiàn)再代償，而基線高Scr的患者不易實(shí)現(xiàn)再代償。臨床上應(yīng)關(guān)注以上指標(biāo)，對(duì)于失代償期肝硬化患者，密切觀察病情，規(guī)范治療管理，防止并發(fā)癥發(fā)生。
倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年5月28日經(jīng)由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：XYFY2020-KL052-01。
利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明：阮佳佳負(fù)責(zé)撰寫文章；溫世飛負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，整理統(tǒng)計(jì)；王霞、李麗、傅涓涓負(fù)責(zé)寫作指導(dǎo)及修改；潘修成負(fù)責(zé)審閱文章，指導(dǎo)修改并最終定稿。
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