范文靜，李純錦，陳 璐，周 虛

（吉林大學 動物科學學院，長春 130012）

促性腺激素釋放激素（GnRH）也叫促黃體化激素釋放激素，是一種下丘腦神經(jīng)肽。垂體分泌的促卵泡素（FSH）和促黃體素（LH）主要受下丘腦十肽GnRH的控制。GnRH在下丘腦神經(jīng)元中合成，并分泌至垂體門脈循環(huán)中，主要作用于垂體前葉。GnRH與G蛋白偶聯(lián)受體促性腺激素釋放激素受體（GnRHR）結(jié)合，啟動下游信號傳導，誘導促性腺激素的產(chǎn)生，F(xiàn)SH和LH進入外周循環(huán)，作用于卵巢和睪丸，以調(diào)節(jié)卵泡生成、排卵、精子和類固醇的生成。GnRH有三種不同形式：GnRH－Ⅰ型、Gn-RH－Ⅱ型和GnRH－Ⅲ型。GnRH最初在20世紀70年代初從哺乳動物下丘腦中被發(fā)現(xiàn)。1982年，在非哺乳動物雞中發(fā)現(xiàn)了GnRH亞型，即GnRH－Ⅰ；繼GnRH－Ⅰ之后，其他形式的GnRH不斷被發(fā)現(xiàn)，從雞下丘腦中分離出GnRH－Ⅱ；在七鰓鰻中發(fā)現(xiàn)GnRH－Ⅲ。根據(jù)GnRH的不同亞型，在脊椎動物中已鑒定出三個具有相似分布和功能的同源受體，即GnRHR－Ⅰ、GnRHR－Ⅱ和GnRHR－Ⅲ型。但是哺乳動物中僅存在兩種類型的GnRHR。GnRHR最早在小鼠垂體促性腺αT3細胞中克隆出來，以后陸續(xù)克隆了小鼠、豬、綿羊和牛等動物的GnRHR，這些哺乳動物都被歸類為GnRH－Ⅰ型受體，并且受體氨基酸序列具有80%以上的同源性。一些靈長類動物表達Ⅱ型GnRHR，但在人類中不表達功能性Ⅱ型 GnRHR［1］。因 此，GnRHR－Ⅰ型受體是哺乳動物促性腺激素受體表達的主要形式。文章從GnRH和GnRHR分子結(jié)構(gòu)、基因結(jié)構(gòu)、作用機理及GnRH類似物的應(yīng)用等方面進行簡要綜述，為更好地應(yīng)用這一激素提供參考。

1 GnRH結(jié)構(gòu)概述

1.1 GnRH分子結(jié)構(gòu)

GnRH是由下丘腦分泌的十肽，是生殖激素級聯(lián)的中心調(diào)節(jié)因子。除章魚外，所有的GnRH均是由10個氨基酸組成的十肽，且至少有50%的序列相同。哺乳動物的GnRH具有同一化學結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)為pGlu1－His2－Trp3－Ser4－Tyr5－Gly6－Leu7－Arg8－Pro9－Gly10NH2，其分子長度和部分氨基酸序列非常保守［2］。N末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的焦谷氨酸（pGlu）由改性的谷氨酰胺形成；含有氨基的C末端由羧酰胺構(gòu)成，N端和C端為受體結(jié)合和相關(guān)的生物活性提供結(jié)構(gòu)支持。GnRH氨基酸序列的第1～4，9，10位較為保守，第6位的甘氨酸保持不變，第5，7，8位氨基酸殘基有較大的變異，會發(fā)生氨基酸的替換。其中N端的pGlu、His和Trp對于GnRH的生理活性至關(guān)重要，而位于第8位的殘基則增強了與受體的結(jié)合能力。第6位的甘氨酸增加了序列的靈活性，使兩個末端彼此靠近，并使其與受體的結(jié)合更緊密［3］。在所有的Gn-RH形式中，10個氨基酸殘基中的4個位置（位置1，4，9，10）是相同的，所有形式均包含N端焦谷氨酸和C端甘氨酰胺。GnRH－Ⅰ的序列為pGlu1－His2－Trp3－Ser4－Tyr5－Gly6－Leu7－Arg8－Pro9－Gly10NH2，GnRH－Ⅱ的序列為pGlu1－His2－Trp3－Ser4－His5－Gly6－Trp7－Tyr8－Pro9－Gly10NH2，GnRH－Ⅲ的序列為pGlu1－His2－Trp3－Ser4－His5－Asp6－Trp7－Lys8－Pro9－Gly10NH2。將GnRH第6，10位氨基酸加以替換會得到GnRH激動劑；用一個非天然D－氨基酸替代第4，6位氨基酸會得到GnRH頡頏劑。GnRH激動劑與頡頏劑已在動物臨床中得到廣泛的應(yīng)用。

1.2 GnRH的基因結(jié)構(gòu)特性

GnRH的每種形式均由其基因編碼，編碼產(chǎn)物為GnRH的多肽前體。GnRH前體蛋白由一個信號肽、一個GnRH十肽、一個蛋白水解位點（Gly－Lys－Arg）和GnRH相關(guān)肽（GAP）組成。GnRH－Ⅰ基因位于人類染色體8p11.2 p21上，帶有4個外顯子，包含一個276 bp ORF編碼92個氨基酸的前體蛋白。第一個外顯子未翻譯，由下丘腦中表達的61 bp mRNA組成；第二個外顯子編碼信號序列、GnRH十肽、GKR處理信號和前11個GAP殘基；第三個外顯子編碼32個GAP殘基；第四個外顯子編碼其余的GAP殘基，并包含翻譯終止密碼子以及整個3′UTR［4］。GnRH－Ⅰ基因位于小鼠14號染色體上，該基因調(diào)控區(qū)域由3個增強子和位于GnRH－Ⅰ轉(zhuǎn)錄起始位點上游的啟動子組成［5］，小鼠的增強子元件存在mGnRH－Ⅰ基因的－5.5～－2.1 kb之間。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠和小鼠GnRH基因的第一個外顯子分別長145 bp和58 bp。在大鼠GnRH－Ⅰ基因中已鑒定出兩個關(guān)鍵區(qū)域，包括近端啟動子和遠端增強子，啟動子位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游173 bp處。GnRH基因在進化上是保守的，在人、大鼠和小鼠之間具有約80%的核苷酸同源性。在軟骨魚鯨鯊，其GnRH－Ⅰ的cDNA序列包含一個71 bp的5′UTR和一個159 bp的3′UTR，具有規(guī)范的聚腺苷酸化信號序列（AATAAA），包含一個243 bp的ORF，編碼一個81個氨基酸的前體蛋白。而象鯊GnRH－Ⅰ的cDNA序列包含一個486 bp的5′UTR和235 bp的3′UTR，具有規(guī)范的聚腺苷酸化信號序列，包含一個252 bp的ORF，編碼84個氨基酸的蛋白質(zhì)［6］。

編碼GnRH－Ⅱ的基因定位于人類、黑猩猩20號染色體及牛13號染色體、馬22號染色體、恒河猴10號染色體、豬17號染色體。它與GnRH－Ⅰ具有70%的同源性。該基因編碼的前體蛋白與其他同工型GnRH的結(jié)構(gòu)方式相同，具有信號肽、Gn-RH十肽、保守的蛋白水解位點和GAP。由于GnRH－Ⅰ中的內(nèi)含子長，造成編碼GnRH－Ⅱ的基因比編碼GnRH－Ⅰ的基因短（分別為2.1，5.1 kb）。RNA印跡分析發(fā)現(xiàn)，GnRH－ⅡmRNA主要在腎臟、骨髓和前列腺中表達，而GnRH－Ⅰ主要在腦中表達。

2 GnRHR

2.1 GnRHR分子結(jié)構(gòu)

GnRHR屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，是一種糖蛋白，長度為325～328個氨基酸（小鼠和大鼠為327個氨基酸，人為328個），相對分子質(zhì)量為37 684。GnRHR有G蛋白偶聯(lián)受體的特點，由7個螺旋跨膜（TM）結(jié)構(gòu)域組成，TM結(jié)構(gòu)域由三個細胞外環(huán)（ECL）域和三個細胞內(nèi)環(huán)（ICL）域連接（見圖1）。連接跨膜螺旋的胞外結(jié)構(gòu)域和淺表區(qū)域通常參與肽激素（如GnRH）的結(jié)合。TM結(jié)構(gòu)域與受體的構(gòu)象變化有關(guān)，在信號傳導中起重要作用；而細胞內(nèi)環(huán)域與G蛋白和其他蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導中的相互作用有關(guān)。

目前還不清楚GnRHR的三維結(jié)構(gòu)信息，只能通過對視紫紅質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體的X－射線掃描和GPCR的序列分析，從分子建模技術(shù)中獲得信息。所有觀察到的變異主要集中于ECL和ICL域。在GnRHR的ECL1中Cys（114）和ECL2中Cys（196）之間存在二硫鍵，能夠預測TM3和TM4的相對位置。TM區(qū)域的氨基酸形成潛在的氫鍵，從而穩(wěn)定了跨膜結(jié)構(gòu)域。定點誘變研究表明了GnRH及其受體之間的相互作用位點，GnRH與其受體結(jié)合的殘基位于TM1（Arg1.35）、TM2（Asp2.61／Asn2.65）、TM3（Lys3.32）、TM5（Asn5.39）、TM6（Tyr6.58）和TM7（Asp7.32）［8］。此 外，Trp2.64（101），Lys3.32（121），Asn5.39（212）和Tyr6.58（290）與GnRH的結(jié)合過程有關(guān)（見圖2）。Asp2.61（98）主要與GnRH 的His2相互作用，Asp7.32（302）主要與GnRH的Arg8相互作用，Asp7.32（302）或Arg8的突變導致激素對Gn-RHR的親和力降低。大多數(shù)非哺乳動物GnRHR對GnRH－Ⅱ的親和力高于GnRH－Ⅰ，但哺乳動物GnRHR對GnRH－Ⅰ的親和力高于GnRH－Ⅱ。非哺乳動物GnRHR含有Asp2.50／Asp7.49殘基，而哺乳動物GnRHR在這些位置上含有Asn2.50／Asp7.49殘 基。A.Manilall等［9］利 用Glu2.53（90）和Trp6.48（280）的系統(tǒng)定點誘變，研究了Glu2.53（90）側(cè)鏈螺旋間的相互作用在GnRH受體生物合成中的作用，結(jié)果表明，羧基末端尾巴的所有突變均部分恢復了Glu2.53（90）Ala突變受體的功能，但未恢復其他功能。說明氨基酸取代會嚴重破壞GnRH受體的生物功能。相比之下，側(cè)鏈氨基酸長度與Glu（Gln、Leu、Phe和Arg）相同或更長的所有突變都保留了受體功能。然后，A.Manilall等［9］又使用分子模型來識別野生型GnRHR中Glu2.53（90）側(cè)鏈的螺旋間接觸，結(jié)果表明，Glu2.53（90）側(cè)鏈與TM3中的Ser3.35（124）呈螺旋間保守接觸，而與TM6中的Trp6.48（280）呈直接接觸，但與Lys3.32（121）聯(lián)系不穩(wěn)定。而cHH相關(guān)的Glu2.53（90）Lys突變體的模型顯示與Lys2.53（90）和Ser3.35（124）螺旋間接觸不穩(wěn)定，而Glu2.53（90）Asp突變體顯示Asp2.53（90）與Trp6.48（280）沒有相互作用。Glu2.53（90）Arg和Trp6.48（280）Arg突變體模型顯示了2.53（90）位氨基酸與Ser3.35（124）以及2.53（90）和6.48（280）位殘基之間的穩(wěn)定接觸，并增加了TM2－TM6螺旋間的距離。

與非哺乳動物GnRHR不同，哺乳動物GnRHR（即GnRHR－Ⅰ）缺乏典型的胞質(zhì)內(nèi)羧基末端尾巴。但在所有其他GPCR家族成員及哺乳和非哺乳動物的GnRH－Ⅱ型受體中都存在這個尾巴，在進化過程中該特征對哺乳動物GnRHR－Ⅰ功能起重要作用。而且細胞內(nèi)的氨基末端也非常短（只有35個殘基），這兩個特點造成哺乳類動物的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是最小的。哺乳動物Ⅰ型GnRHR在大鼠、人、綿羊，牛和豬之間具有80%以上的氨基酸同源性。GnRHR－Ⅱ在猴子、豬和狗中發(fā)揮全部功能，但在小鼠、綿羊和牛中卻不發(fā)揮全部功能，在人類和黑猩猩的基因組中則保持沉默。

2.2 GnRHR基因結(jié)構(gòu)

與許多其他無內(nèi)含子的GPCRs基因相比，GnRHR基因主要功能是編碼和控制GnRHR。GnRHR是單拷貝基因，分別位于人的4號染色體上，牛、鼠、羊和豬物種的4，5，6，8號染色體上。對人、小鼠、大鼠和綿羊這些物種的GnRHR－Ⅰ基因結(jié)構(gòu)進行研究發(fā)現(xiàn)，該基因在編碼區(qū)域具有很高的序列同源性［11］。含有三個外顯子和兩個內(nèi)含子，根據(jù)物種的不同，大小范圍為15～31 kb。外顯子1編碼5′－UTR、跨膜結(jié)構(gòu)域TM1、TM2、TM3和TM4的一部分及ICL1、ICL2和ECL1；外顯子2編碼TM4的其余部分、TM5結(jié)構(gòu)域、ECL2和ICL3的一部分；外顯子3編碼TM6、TM7、ECL3和3′－UTR的其余部分（見圖3和圖4）。盡管人類Gn-RH受體基因的所有外顯子－內(nèi)含子邊界的位置在嚙齒動物和綿羊序列中都是完全保守的，但人類基因的第一個內(nèi)含子要小得多。

3 作用機理

3.1 GnRHR的激活

由于G蛋白由α、β和γ亞基組成。Gα蛋白的活化是通過激動劑與GPCR結(jié)合而介導的，導致GDP交換Gα亞基上的GTP。G蛋白α亞基與β、γ亞基分離并刺激下游效應(yīng)因子。因此，GPCR充當G蛋白的鳥嘌呤核苷酸交換因子。在某些系統(tǒng)中，β、γ也能夠激活效應(yīng)器系統(tǒng)。效應(yīng)因子的激活將細胞外信號轉(zhuǎn)化到細胞內(nèi)，導致Gα－GTP水解為Gα－GDP而關(guān)閉信號，又重新與β、γ關(guān)聯(lián)，生成α－GDP－βγ復合物［13］。G蛋白偶聯(lián)所必需的氨基酸殘基在哺乳動物和非哺乳動物GnRHR中均是保守的，這表明不同GnRHR之間受體激活的機制相似。

3.2 GnRHR信號轉(zhuǎn)導機制

在GnRH的刺激下，GnRHR的激活引發(fā)了一系列細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)。GnRH與GnRHR結(jié)合后生成激素受體復合物，通過G q／11激活磷酯酶C（PLC），該酶催化第二信使二?；视停―AG）和肌醇三磷酸（IP3）的產(chǎn)生。產(chǎn)生的IP3能引起細胞內(nèi)鈣的動員，細胞外Ca2＋通過L型電壓門控Ca2＋通道流入細胞質(zhì)中，細胞內(nèi)Ca2＋增多，從而驅(qū)動鈣調(diào)蛋白及其靶標（包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶）的激活，促進促性腺激素的釋放。DAG與Ca2＋一起激活了多種PKC同工酶，包括αT3－1和LβT2細胞中的常規(guī)同工型PKCα、PKCβⅡ，新型同工型PKCδ、PKCε及非典型PKCζ［14］。這些激活的信號與絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的下游誘導相關(guān)。在哺乳動物中已知四種主要的MAPK級聯(lián)反應(yīng)：ERK1／2、JNK1－3、p38 和 ERK5。MAPK1／3（ERK1／2）的作用在雌性生殖中是必不可少的。PKC和MAPK1／3激活之間的聯(lián)系已廣為人知（見圖5），但Ras／Raf／MAPK激酶（MEKK）信號轉(zhuǎn)導的中間序列并未得到很好的描述。

MAPK1／3激活可通過c－SRC介導的RAS激活發(fā)生，在其他細胞中RAS激活通過DAG依賴性GRP1／2發(fā)生。但是最近的證據(jù)表明，GnRH刺激的MAPK1／3活化取決于NADPH氧化酶產(chǎn)生的活性氧（ROS）［16］。通過Gαq／11發(fā)出的GnRH受體信號激活了PLC，產(chǎn)生了DAG和IP3，DAG和IP3誘導的細胞內(nèi)Ca2＋升高激活了NOX和DUOX家族成員，導致ROS的產(chǎn)生。Ⅰ型VGCC活性氧激活使細胞內(nèi)Ca2＋增多，支持DUOX的細胞外分泌和激活。ROS通過促進最終靶向MAPK1／3的MEKn級聯(lián)Ras和Raf激活來刺激MAPK1／3激活。ROS還可通過失活負反饋作用，進而在促進MAP激酶磷酸化激活中發(fā)揮重要作用。ROS還可能通過DUSP活性位半胱氨酸的可逆氧化使負反饋暫時失活。通常通過過氧化物酶（PRDX）將活性還原位點的半胱氨酸硫醇C－SH轉(zhuǎn)化為亞硫基C－SOH來還原ROS。通過硫氧還原蛋白（TRX）回收亞磺酰半胱氨酸。過量的ROS導致PRDX過氧化，進一步將亞硫基C－SOH氧化為亞硫基CSOOH，其被SRXN1的ATP依賴的還原酶活性所降低，保留了PRDX的功能，但允許DUSP暫時失活。ROS水平下降后恢復DUSP活性，從而允許MAPK1／3的反饋控制［17］。

J.Lannes等［18］研究了兩個靶向同一轉(zhuǎn)錄物串聯(lián)表達的miRNA－132和miRNA－212在GnRH誘導的FSH表達上的作用，證明GnRH 刺激的FSHβ表達取決于miR－132／212，并涉及SIRT1－FOXO1途徑。研究表明，GnRH誘導的miR－132和miRNA－212的表達引起SIRT1 mRNA被捕獲到RISC中，并隨后導致SIRT1脫乙酰基酶含量降低，導致FOXO1的乙酰化增強，從而觸發(fā)了其從核外的遷移，因此消除了FOXO1對Fshβ啟動子激活的抑制作用。隨后J.Lannes等［19］證明了miR－125b能夠沉默Gαq／11介導的GnRH反應(yīng)的信號傳導，但對Gαs－cAMP激活途徑不存在影響，也證明了miR－125b靶向Gαq／11介導途徑的幾個成分。除了MAP2K7、p38和Jun具有miR－125b的有效靶標外，還發(fā)現(xiàn)了其他分子，例如Gαq／11、ITPR1、CaMKⅡa和ELK1。阻斷miR－125b會誘導這些靶標的增加，并刺激LH和FSH表達，這表明miR－125b在Gαq／11介導的途徑中具有作用。由于其對Gαq／11介導的信號傳導的沉默作用，miR－125b可能參與了許多激活該途徑的G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)控。

GnRHR還可以激活環(huán)狀單磷酸腺苷（cAMP）／蛋白激酶A（PKA）／cAMP結(jié)合蛋白（CREB）途徑（見圖6）。在大鼠垂體細胞、LβT2細胞以及包括HeLa、GH3和COS－7細胞在內(nèi)的許多異源細胞系方面的研究均表明GnRH 刺激cAMP的產(chǎn)生。cAMP產(chǎn)生的刺激獨立于Ca2＋；進一步的分析表明，PKCδ和PKCε明顯激活了腺苷酸環(huán)化酶5（AC5）和腺苷酸環(huán)化酶7（AC7），成為GnRH升高cAMP的介質(zhì)。在大鼠促性腺激素中，促性腺激素亞單位啟動子含有CRE，因此cAMP可能通過激活CRE結(jié)合蛋白CREB參與促性腺激素的合成。同樣，cAMP水平的升高會刺激小鼠、大鼠和人類GSU的轉(zhuǎn)錄［20］。將大鼠垂體細胞暴露于能刺激cAMP產(chǎn)生的細胞滲透性類似物中會激活GSU轉(zhuǎn)錄，但不會提高LHβmRNA或FSHβmRNA水平。

GnRH誘導的細胞內(nèi)Ca2＋的快速增加是促性腺激素快速分泌和促性腺激素亞單位基因表達的必要條件。IP3水平升高會激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋通道，使Ca2＋釋放到細胞質(zhì)中。在反饋機制中，胞質(zhì)增多的Ca2＋會抑制IP3激活的Ca2＋通道。然后胞質(zhì)內(nèi)增多的Ca2＋又會泵回到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，恢復通道并重復該循環(huán)。研究表明，GnRH對ERK的激活是通過Ca2＋內(nèi)流介導的；對JNK激活是由Ca2＋動員介導的；GnRH引起的快速胞吐反應(yīng)可歸因于IP3激活的Ca2＋信號。GnRH 主要需要Ca2＋來升高αGSU和LHβmRNA水平，而FSHβ則需要較少的Ca2＋。Ca2＋在GSU的GnRH刺激中起作用，但在LHβ或FSHβ轉(zhuǎn)錄中不起作用。GnRHR誘導的細胞內(nèi)Ca2＋升高也激活了一氧化氮合酶（NOSⅠ）級聯(lián)反應(yīng)，導致cGMP迅速增加。據(jù)報道，GnRH可激活鈣調(diào)蛋白激酶Ⅰ和Ⅱ（CaMKⅠ／CaMKⅡ），而CaMKⅡ抑制作用會導致GSU和LHβ啟動子激活降低。另外，CaMKⅠ的GnRH激活通過CaMKⅡa類HDAC的磷酸化介導了FSHβ的抑制，而不是LHβ基因的抑制。CaMKⅡ抑制劑影響K＋通道的電導率，導致細胞去極化和Ca2＋內(nèi)流。因此，Ca2＋和CaMKⅠ／CaMKⅡ可能發(fā)揮反饋機制并參與Gn-RH脈沖頻率的解碼。

3.3 GnRH受體的脫敏和內(nèi)化

GPCR的激活通常伴隨著脫敏和內(nèi)化。哺乳動物Ⅰ型受體缺乏一個胞質(zhì)內(nèi)C末端尾巴，對于許多GPCRs來說，C末端尾巴在脫敏和轉(zhuǎn)運中起著關(guān)鍵作用。典型GPCR的C末端尾巴在激活后位于受體末端的Ser和Thr殘基會被G蛋白受體激酶磷酸化，從而生成抑制蛋白（抑制蛋白2和抑制蛋白3）的對接位點，阻止G蛋白與受體偶聯(lián)，防止脫敏反應(yīng)的發(fā)生。被磷酸化的Ser和Thr殘基通常位于羧基末端的尾巴中。許多研究表明，尾巴缺失的GnRHR既不經(jīng)歷快速的同源脫敏，也不表現(xiàn)出激動劑誘導的受體磷酸化。將各種GPCR的C末端與Ⅰ型哺乳動物GnRHR融合會導致快速脫敏和內(nèi)化。另外，受體通過網(wǎng)格蛋白包被的囊泡緩慢地內(nèi)在化，并且該過程獨立于β受體而發(fā)生。大鼠和人類GnRHR均以網(wǎng)格蛋白依賴性方式內(nèi)化，并與轉(zhuǎn)鐵蛋白共定位，而轉(zhuǎn)鐵蛋白通過網(wǎng)格蛋白包被的結(jié)構(gòu)被內(nèi)化。有研究表明，脫敏作用依賴于miR－125b和miR－132之間的調(diào)節(jié)環(huán)，證明了NSun2是miR－132的靶標，NSun2甲基轉(zhuǎn)移酶依賴PKA的磷酸化導致miR－125b甲基化，并且NSun2可能被PP1α磷酸酶滅活。該調(diào)節(jié)環(huán)傾向于恢復miR－125b和miR－132的穩(wěn)態(tài)水平，取決于PKA 介導的NSun2激活和PP1α引起的失活［19］。在一些神經(jīng)元和非神經(jīng)元病理中報道的這兩個miRNA的反向動力學可能是該環(huán)的失調(diào)所致。GPCR脫敏可維持機體的生理平衡，但脫敏過程失調(diào)可能會導致多種疾病，如心臟衰竭、哮喘和自體免疫疾病等。

4 GnRH及其類似物的應(yīng)用

在動物生產(chǎn)繁殖方面，外源性注射GnRH后通過刺激垂體釋放LH和FSH，促進類固醇激素合成與釋放量的變化。GnRH這個功能用于母畜同期發(fā)情，可以使家畜的性成熟期提前，發(fā)情期受胎率提高，產(chǎn)后發(fā)情時間縮短，家畜超排效果和產(chǎn)仔率提高，治療母畜卵巢疾病；用于公畜可以提高精液品質(zhì)，提高瘦肉率，治療少精、無精癥等。研究表明，無論是經(jīng)產(chǎn)母豬還是初情期前母豬均可以通過使用GnRH及其類似物使母豬的排卵數(shù)和產(chǎn)仔數(shù)得到不同程度的提高［21］。用GnRH免疫動物，能夠抑制動物生殖激素的分泌，抑制被免疫動物生殖器官的發(fā)育，表現(xiàn)為性腺萎縮、體積減少和重量減輕。因此，GnRH免疫還被用于雄性動物的免疫去勢和雌性動物的避孕及終止妊娠［22］。近年來，Gn-RH類似物大量人工合成并很快應(yīng)用于臨床，Gn-RH激動劑／頡頏劑（如布塞林、曲普瑞林、戈舍瑞林）已被用于治療生育問題（IVF－ET）或激素依賴性癌癥（如卵巢癌，前列腺癌或子宮內(nèi)膜異位癥）［23－25］。GnRH和GnRH激動劑已成功用于誘導青春期，還在IVF－ET治療中代替或聯(lián)合hCG治療［26］。GnRH激動劑（即曲普瑞林）可用于誘導卵巢成熟和卵母細胞的成熟恢復，同時降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險［27］。GnRH頡頏劑的重要用途是在婦女的輔助生殖中，GnRH頡頏劑西曲瑞克（Cetrorelix）已被證明對卵巢癌有效。另一種頡頏劑地加瑞克（degarelix）被廣泛用于治療前列腺癌［28］。研究表明，與GnRH激動劑相比，地加瑞克在前列腺癌的治療中更有效，能夠快速抑制睪丸激素水平，同時具有較低毒性，不良反應(yīng)較少，為前列腺癌患者提供了更好的預后方案［29－30］?，F(xiàn)在越來越多的人對GnRH－Ⅱ有了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)GnRH－Ⅱ和GnRHR－Ⅱ在人類生殖腫瘤中表達，是潛在的新興癌癥治療靶點。

5 小結(jié)

GnRH是哺乳動物生殖功能的主要調(diào)控因子，它通過促性腺激素受體上的G蛋白偶聯(lián)受體，刺激或抑制垂體促性腺激素的分泌，在哺乳動物中發(fā)揮著多種調(diào)節(jié)作用。由于GnRHR在不同細胞中的不同定位以及GnRH在生物體中的多種作用，人們已將GnRH－GnRHR復合物確定為藥物開發(fā)的靶點，相關(guān)的激動劑／頡頏劑已經(jīng)被開發(fā)出來，用于男性和女性不孕癥和癌癥及動物促進發(fā)情、誘導排卵及動物繁殖障礙疾病的治療。盡管有潛在的副作用，但GnRH類似物已被證明是非常有效的，有助于各種癌癥的治療。隨著現(xiàn)代生物學技術(shù)的發(fā)展和深入研究，對GnRH及其受體結(jié)構(gòu)與調(diào)控機理會有更多的認識，GnRH類似物的研究也會不斷有新突破，并更好地應(yīng)用于臨床實際中。