王軍， 王方源， 吳建萍

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河南鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，河南鄭州 450001）

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，2013年中國(guó)肺癌新發(fā)患者數(shù)高達(dá)73.28萬(wàn)，目前肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，至2030年中國(guó)肺癌患者將突破百萬(wàn)[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌患者總數(shù)的80%。非小細(xì)胞肺癌患者早期并無(wú)明顯特異性癥狀，多數(shù)患者在入院就診時(shí)已進(jìn)展為腫瘤晚期，數(shù)據(jù)顯示57%肺癌患者在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這部分患者也因此失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[2-4]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺癌5年生存率僅為4.7%，因此晚期肺癌是肺癌生存獲益進(jìn)一步提高的瓶頸，尋求高效低毒的晚期非小細(xì)胞癌治療方式對(duì)提高患者的生存率和生活質(zhì)量具有重大意義[4]。本研究主要觀察補(bǔ)肺化瘀湯輔助吉非替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床預(yù)后及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2017年3月至2019年2月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，共60例。按入組順序，采用數(shù)字隨機(jī)表將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①病理學(xué)診斷符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；③有明確可測(cè)量的病灶；④表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突變；⑤對(duì)本研究所用藥物不過敏；⑥無(wú)肝腎功能及血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。虎咧椴⑼鈪⒓颖狙芯康幕颊?。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①合并心腦血管、肝腎、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；②對(duì)本研究使用藥物過敏的患者；③認(rèn)知功能障礙患者；④伴有其他可能影響本研究的療效及預(yù)后觀察的疾病患者。

1.4治療方法2組患者均給予口服吉非替尼[AstraZeneca UK Limited（英國(guó)），批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)J20140142]化療，每次250 mg，每天1次。期間給予常規(guī)檢查血尿常規(guī)和肝腎功能等，并根據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)癥給予止吐、升白細(xì)胞和糾正貧血等治療。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)肺化瘀湯治療。方藥組成：黨參20 g，黃芪、生地黃、白花蛇舌草各15 g，赤芍12 g，紫菀、川芎、丹參、前胡、杏仁、莪術(shù)、三棱、半枝蓮、鱉甲、甘草各6 g。每日1劑，常規(guī)煎取400 mL，分早晚2次溫服。每個(gè)療程21 d，連續(xù)觀察2個(gè)療程。

1.5觀察指標(biāo)對(duì)2組患者化療后的臨床療效及毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)定，并觀察2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）水平和相應(yīng)臨床指標(biāo)[血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）]及生活質(zhì)量指標(biāo)的變化情況。（1）近期療效評(píng)定按世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）。CR：患者所有病灶消失并維持4周；PR：病灶縮小50%，維持4周；SD：非CR、PR、PD；PD：病灶增加25%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR）/總病例數(shù) × 100%。（2）于患者治療前后取空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清VEGF、MMP-9水平，均嚴(yán)格按照試劑盒（南京建成生物工程研究所）說(shuō)明書進(jìn)行操作。（3）采用卡氏評(píng)分（Karnofsky performance scale，KPS）評(píng)估患者的生活質(zhì)量。（4）不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。

1.6統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組非小細(xì)胞肺癌患者基線資料比較觀察組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡為（58.73±5.21）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（26.21±6.95）kg/m2；病理分型：鱗癌17例，腺癌12例，腺鱗癌1例；TNM分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期11例，Ⅳ期1例。對(duì)照組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡為（57.98±6.07）歲；平均BMI為（25.97±7.23）kg/m2；病理分型：鱗癌15例，腺癌13例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期10例，Ⅳ期1例。2組患者的性別、年齡、病理分型和TNM分期等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組非小細(xì)胞肺癌患者治療效果比較表1結(jié)果顯示：治療2個(gè)療程后，觀察組的疾病控制率為86.7%（26/30），對(duì)照組為70.0%（21/30）；組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療效果比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the non-small cell lung cancer patients of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前有所降低，CD8+水平均較治療前有所升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均略高于對(duì)照組，而CD8+水平略低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），表明補(bǔ)肺化瘀湯對(duì)患者化療后的T淋巴細(xì)胞亞群水平有一定程度的改善作用。

2.4 2組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的VEGF、MMP-9水平及KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的VEGF、MMP-9水平均較治療前明顯降低，KPS評(píng)分均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組患者治療后VEGF、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，而KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s，p/%）

表2 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s，p/%）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組N/例30 30 t P治療后1.11 ± 0.22①③0.87±0.25①3.9474 0.0002 CD3+治療前58.71±5.42 58.68±5.49 0.0213 0.9831治療后56.72±5.30①②53.29±5.37①2.4900 0.0157 CD4+治療前41.15±3.93 40.21±3.95 0.9240 0.3593治療后35.21± 3.75①③31.82±2.82①3.9573 0.0002 CD8+治療前29.31±2.14 30.09±2.17 1.4018 0.1663治療后31.17± 2.05①③33.22±2.12①3.8074 0.0003 CD4+/CD8+治療前1.38±0.37 1.36±0.38 0.2065 0.8371

表3 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評(píng)分比較Table 3 Comparison of the VEGF and MMP-9 levels and KPS scores in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評(píng)分比較Table 3 Comparison of the VEGF and MMP-9 levels and KPS scores in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別觀察組對(duì)照組N/例30 30 t P治療后78.25± 4.31①②73.22±4.55①4.3959 0.0000 VEGF[ρ/（pg·mL-1）]治療前451.32±95.87 456.18±92.94 0.1994 0.8427治療后235.07± 42.71①②292.12±56.17①4.4283 0.0000 MMP-9[ρ/（ng·mL-1）]治療前259.76±25.91 258.97±25.95 0.1180 0.9065治療后134.73± 26.24①②195.46±25.77①9.0443 0.0000 KPS評(píng)分（s/分）治療前67.95±4.56 68.09±4.37 0.1214 0.9038

2.5 2組非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較表4結(jié)果顯示：治療過程中，觀察組患者的胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

3 討論

肺癌具有較高的發(fā)病率和致死率，肺癌患者5年生存率僅為5%～12%。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療中，手術(shù)、放療、化療、靶向及免疫治療均是常用的抗腫瘤手段[6]。其中化療一直在腫瘤治療領(lǐng)域占據(jù)重要角色，但各類化療藥物均會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)[7]。吉非替尼是一種靶向治療藥物，可抑制人類表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）自身磷酸化，從而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、增殖、凋亡等一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[8]。分子生物學(xué)的迅速發(fā)展為靶向治療提供了強(qiáng)大的基礎(chǔ)后盾。在肺癌領(lǐng)域，EGFR及其抑制劑（EGFR-TKI）是研究最多的靶點(diǎn)之一。超過40%的非小細(xì)胞肺癌患者存在EGFR的過度表達(dá)，而TKI藥物在肺癌一線或二線治療中，均獲得了不錯(cuò)的療效[9-10]。吉非替尼作為口服藥物，使用方便，但常見皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)，且多數(shù)患者在10～12個(gè)月后出現(xiàn)耐藥情況。

表4 2組晚期非小細(xì)胞肺癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of the incidence of adverse reaction in the non-small cell lung cancer patients of the two groups [n/例（p/%）]

隨著中醫(yī)藥在惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用和相關(guān)基礎(chǔ)研究的不斷深入，中醫(yī)藥的“減毒增效”作用越來(lái)越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)可。在中醫(yī)學(xué)中，肺癌應(yīng)歸屬于“肺積”“息賁”等范疇，是由于正氣虛損、臟腑功能失調(diào)等原因?qū)е職鉁觥⒍揪塾诜嗡耓11-13]。補(bǔ)肺化瘀湯由生脈散及補(bǔ)肺湯化裁而來(lái)。方中黃芪、黨參健脾補(bǔ)氣、益衛(wèi)固表，生地黃、鱉甲養(yǎng)陰培本，白花蛇舌草、半枝蓮、赤芍清熱解毒抗癌，川芎、丹參活血化瘀，前胡、杏仁止咳平喘化痰，莪術(shù)、三棱行氣破血，鱉甲滋陰潛陽(yáng)[14-15]，甘草調(diào)和諸藥。全方合用，共奏益氣養(yǎng)肺、活血化瘀、清熱解毒之功效。同時(shí)，組方中黃芪能發(fā)揮抗炎作用從而改善患者肺部癥狀；白花蛇舌草能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[16]。本研究結(jié)果也提示補(bǔ)肺化瘀湯有助于改善非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能。

VEGF作為血管生成活性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，它能夠促進(jìn)血管生成，利于腫瘤血管增生，加速腫瘤的生長(zhǎng)[17]。有研究[18]證實(shí)，晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血中的VEGF、MMP-9會(huì)顯著增加，其中MMP-9可降解血管基底膜基質(zhì)成分，促進(jìn)腫瘤形成及侵襲。腫瘤化療患者主要發(fā)生的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)等。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療2個(gè)療程后，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且觀察組治療后對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群水平的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；同時(shí)，其KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，而VEGF、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；另外，觀察組的胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示補(bǔ)肺化瘀湯輔助吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌，能有效抑制肺癌細(xì)胞的增殖，改善患者免疫系統(tǒng)功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。