張紅玲，李長(zhǎng)鳳，沈元麗

開封市人民醫(yī)院1婦產(chǎn)科，2腎病風(fēng)濕科，河南 開封 475000

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，與其他惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率相比，卵巢癌的發(fā)病率和病死率相對(duì)較低，復(fù)發(fā)率較高，治療效果有限[1-3]。由于卵巢位于盆腔深處，發(fā)病隱匿，缺乏有效的篩查手段，多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)[1]。目前，臨床上除了超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等影像學(xué)檢查手段外，腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌的篩查、診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)中具有重要作用[4-5]。糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原72-4（carbonhydrate antigen 72-4，CA72-4）是診斷卵巢癌的常見腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平能反映腫瘤細(xì)胞的惡性增殖情況。甲殼質(zhì)酶蛋白 40（chitinase-3-like protein 1，YKL-40）又稱人軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein 39，HC-gp39），是卵巢上皮癌的腫瘤標(biāo)志物。多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可提高對(duì)卵巢上皮癌的診斷靈敏度[6]。國(guó)內(nèi)關(guān)于其診斷價(jià)值的研究較多，但關(guān)于其與卵巢上皮癌患者病理特征關(guān)系的研究較少見。本研究探討血清CA72-4、CA125和YKL-40水平與卵巢上皮癌患者病理類型、病理分期、分化程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2019年6月開封市人民醫(yī)院收治的卵巢上皮癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢上皮癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；經(jīng)病理學(xué)檢查確診；初診患者，未接受過手術(shù)、放療、化療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤；合并其他臟器惡性腫瘤；既往有異位妊娠史及宮腔鏡、腹腔鏡卵巢手術(shù)史；合并自身免疫性疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入133例卵巢上皮癌患者，其年齡為35～73歲，平均年齡為（55.41±6.63）歲；絕經(jīng)患者91例；有生殖系統(tǒng)惡性腫瘤家族史患者36例；卵巢癌國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期34例，Ⅲ期62例，Ⅳ期22例；病理類型：漿液性癌60例，黏液性癌43例，透明細(xì)胞癌11例，卵巢子宮內(nèi)膜癌19例；分化程度：高分化29例，中分化38例，低分化66例。

1.2 方法

治療前，采集所有患者清晨空腹靜脈血5 ml，測(cè)定血清CA72-4、CA125和YKL-40水平。①血清CA72-4和CA125水平：檢測(cè)儀器為Elecsys 1010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（購(gòu)自瑞士羅氏公司），使用配套試劑，檢測(cè)原理為雙抗體夾心法。按照儀器操作步驟，分別將分離的血清標(biāo)本與抗CA72-4單克隆抗體試劑、抗CA125單克隆抗體試劑混勻，形成夾心復(fù)合物，加入鏈霉親和素包被顆粒，使復(fù)合物結(jié)合至微粒上，將反應(yīng)混合液吸至測(cè)量池中，微粒通過磁鐵吸附至電極中，采用清洗液重復(fù)洗滌，通過光電倍增管于450 nm波長(zhǎng)下試驗(yàn)測(cè)定吸光度。②YKL-40水平：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定YKL-40水平，試劑盒購(gòu)自瑞典RD公司，按照說明書步驟進(jìn)行操作，依次加入標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)品、檢測(cè)抗體至YKL-40包被微孔中，溫育后洗滌，以四甲基聯(lián)苯胺（tetramethyl benzidine，TMB）作為辣根過氧化物酶底物顯色，在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度。手術(shù)后，病理標(biāo)本送檢，收集患者病理特征資料，包括病理類型、病理分期、分化程度。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察并比較不同病理特征卵巢上皮癌患者血清CA72-4、CA125、YKL-40水平及陽性檢出率，分析病理分期、分化程度與卵巢上皮癌患者血清CA72-4、CA125、YKL-40水平的相關(guān)性。卵巢上皮癌陽性檢出判定標(biāo)準(zhǔn)：血清CA72-4＞3.5 U/ml，CA125＞35 U/ml，YKL-40＞7 ng/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清CA72-4水平和陽性檢出率的比較

不同病理類型、病理分期和分化程度卵巢上皮癌患者的血清CA72-4陽性檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.291、13.304、18.252，P＜0.01）；不同病理類型、分化程度卵巢上皮癌患者的血清CA72-4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.922、14.276，P＜0.01）；不同病理分期卵巢上皮癌患者的血清CA72-4水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.618，P＜0.01）。其中，漿液性癌、黏液性癌患者的血清CA72-4水平和陽性檢出率均高于透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但漿液性癌、黏液性癌患者的血清CA72-4水平和陽性檢出率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中、高分化卵巢上皮癌患者的血清CA72-4水平和陽性檢出率均低于低分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清CA72-4水平和陽性檢出率的比較（n=133）

2.2 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清CA125水平和陽性檢出率的比較

不同病理類型卵巢上皮癌患者的血清CA125陽性檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同病理類型卵巢上皮癌患者的血清CA125水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.203，P＜0.01），其中，漿液性癌、黏液性癌患者的血清CA125水平均高于透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病理分期為Ⅰ～Ⅱ期卵巢上皮癌患者的血清CA125水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.290，P＜0.01），且CA125陽性檢出率也明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.444，P＜0.01）。不同分化程度卵巢上皮癌患者的血清CA125陽性檢出率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.101，P＜0.01）；不同分化程度卵巢上皮癌患者的血清CA125水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=125.248，P＜0.01），其中，中、高分化卵巢上皮癌患者的血清CA125水平和陽性檢出率均低于低分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清CA125水平和陽性檢出率的比較（n =133）

2.3 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清YKL-40水平和陽性檢出率的比較

不同病理類型、病理分期卵巢上皮癌患者的血清YKL-40水平和陽性檢出率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同分化程度卵巢上皮癌患者的血清YKL-40陽性檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.140，P＜0.01）；不同分化程度卵巢上皮癌患者的血清YKL-40水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.703，P＜0.01）；其中，中、高分化卵巢上皮癌患者的血清YKL-40水平和陽性檢出率均低于低分化患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 不同病理特征卵巢上皮癌患者血清YKL-40水平和陽性檢出率的比較（n=133）

2.4 相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，病理分期與卵巢上皮癌患者的血清CA72-4、CA125水平均呈正相關(guān)（r=0.561、0.389，P＜0.01），與血清YKL-40水平不具有相關(guān)性（r=0.217，P＞0.05）。分化程度與卵巢上皮癌患者的血清CA72-4、CA125、YKL-40水平均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.429、-0.322、-0.347，P＜0.05）。

3 討論

CA125和CA72-4是診斷卵巢癌的常見腫瘤標(biāo)志物。CA125來源于胚胎發(fā)育時(shí)期的體腔上皮細(xì)胞，在正常卵巢組織中不存在[8]，最早用于卵巢上皮癌的臨床診斷，靈敏度較高，但特異度較低，不能較好地與良性病變相鑒別，通常與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用[9]。CA72-4最早應(yīng)用于胃癌、胰腺癌、膽囊癌等消化道腫瘤，與CA125、CA19-9、CA50等腫瘤標(biāo)志物相比，其特異度較高，假陽性率較低[10-11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，CA72-4與CA125聯(lián)合診斷卵巢癌的靈敏度較高[12]。CA72-4對(duì)于卵巢癌預(yù)后的監(jiān)測(cè)也有重要作用，有研究顯示，腫瘤完全切除后2～3周，患者的血清CA72-4水平明顯降低；若患者的血清CA72-4長(zhǎng)期處于較高水平，往往提示腫瘤殘留或復(fù)發(fā)[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型卵巢上皮癌患者的血清CA72-4和CA125水平存在差異，其中，漿液性癌、黏液性癌患者的血清CA72-4、CA125水平均高于透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜癌患者。有研究提出，漿液性癌與非漿液性癌患者的血清CA72-4、CA125水平存在差異的原因可能是不同組織亞型卵巢上皮癌所具有的遺傳學(xué)背景不同，分化程度、癌變機(jī)制進(jìn)程存在差異[14-15]。病理分期、分化程度代表了腫瘤的惡性程度，惡性程度越高，腫瘤增殖越快，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，患者預(yù)后越差。本研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅱ期患者的血清CA72-4和CA125水平均低于Ⅲ～Ⅳ期患者；中、高分化患者的血清CA72-4和CA125水平均低于低分化患者；病理分期越高，血清CA72-4和CA125水平越高；分化程度越低，血清CA72-4和CA125水平越高。

YKL-40屬于糖基水解酶家族成員，在炎癥和組織重塑中起重要作用[16]。YKL-40最早用于肝纖維化和肝硬化的診斷，是其嚴(yán)重程度和病理分期的主要依據(jù)，常用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的程度[17]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40在卵巢上皮癌細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)豐富，被作為腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。張秋華和孫光[18]的研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40診斷上皮性卵巢癌的靈敏度為83.75%，特異度為95.00%。有研究報(bào)道，YKL-40對(duì)卵巢上皮癌、交界性腫瘤、卵巢良性腫瘤的陽性檢出率分別為82.36%、50.00%、26.32%，卵巢上皮癌患者手術(shù)前的YKL-40水平明顯高于術(shù)后3～7天的YKL-40水平[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型、病理分期上皮性卵巢癌患者的血清YKL-40水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病理分期與血清YKL-40水平也不具有相關(guān)性；但在分化程度上，中、高分化患者的血清YKL-40水平低于低分化患者，分化程度與血清YKL-40水平呈負(fù)相關(guān)，提示分化程度越低，血清YKL-40水平越高。劉炎[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清YKL-40水平與組織分化程度有相關(guān)性，隨著腫瘤惡性程度的增加，YKL-40的表達(dá)水平升高，但與病理類型無關(guān)，這可能是因?yàn)閅KL-40更側(cè)重于反映腫瘤細(xì)胞由惡性向良性的分化，參與腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[21-22]，但目前其具體的作用機(jī)制尚未明確，在監(jiān)測(cè)預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)方面的作用未得到完全肯定，仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，上皮性卵巢癌患者的血清CA72-4、CA125和YKL-40水平與其病理類型、病理分期、分化程度具有一定的關(guān)聯(lián)，可為上皮性卵巢癌的臨床診斷提供參考。