宋延海，王海霞，薛玉男

丹東市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 丹東 118000

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，病死率較高，長(zhǎng)期吸煙和環(huán)境污染為其主要病因[1-3]。肺癌的主要類型為非小細(xì)胞肺癌，多數(shù)患者診斷時(shí)已處于晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。化療是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的重要手段[4-5]，但是，單純化療的療效較差?？鼓[瘤靶向藥物的不斷發(fā)展為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了新的手段。重組人血管內(nèi)皮抑素是中國(guó)自主研發(fā)的一種能夠抑制血管生成、減少腫瘤血供的新型人血管內(nèi)皮抑制藥物，具有抗血管生成等抗腫瘤效應(yīng)[6]。本研究觀察重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年12月丹東市第一醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診；②血常規(guī)、肝腎功能正常，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60分；③具有計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可測(cè)量的病灶；④未接受過手術(shù)、化療及放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并其他惡性腫瘤；③臨床資料不全。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組（采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療）和對(duì)照組（采用單純化療），每組40例。觀察組中，男25例，女15例；年齡45～70歲，平均（54.2±4.6）歲；病理類型：腺癌24例，鱗狀細(xì)胞癌16例；臨床分期：ⅢB期18例，Ⅳ期22例。對(duì)照組中，男27例，女13例；年齡43～72歲，平均（54.8±5.1）歲；病理類型：腺癌20例，鱗狀細(xì)胞癌20例；臨床分期：ⅢB期17例，Ⅳ期23例。兩組患者的性別、年齡、病理類型和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用吉西他濱+奈達(dá)鉑（GP）化療方案進(jìn)行治療：吉西他濱1000 mg/m2，第1天，第8天；奈達(dá)鉑80 mg/m2，第1天。觀察組患者采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合GP化療方案進(jìn)行治療，其中，重組人血管內(nèi)皮抑素7.5 mg/m2，第1～14天；GP化療方案同對(duì)照組；21天為1個(gè)療程，化療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，對(duì)有效及穩(wěn)定的患者繼續(xù)予以2～4個(gè)療程的化療?；熎陂g，兩組患者均接受止吐、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較兩組患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。其中，PFS指從化療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間，若患者死亡或失訪則記錄最后一次的PFS時(shí)間。OS指從化療開始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間，若患者未死亡或失訪則記錄最后一次的隨訪的時(shí)間?；熃Y(jié)束后，采用門診復(fù)查、電話的形式對(duì)全部患者進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2018年6月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.882，P＜0.01）；觀察組患者的ORR、DCR分別為45.0%（18/40）和92.5%（37/40），均高于對(duì)照組患者的22.5%（9/40）和70.0%（28/40），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.528、6.646，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、輕度肝腎功能不全、骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少）和心電圖改變。觀察組中，2例患者的心電圖改變?yōu)镾T段輕度下移，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無死亡病例。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，觀察組患者的中位PFS為9.0個(gè)月（95%CI：5.745～12.255），長(zhǎng)于對(duì)照組患者的5.7個(gè)月（95%CI：4.133～7.267），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.701，P＜0.05）（圖1）。觀察組患者的中位OS為 18.9 個(gè)月（95%CI：10.522～27.278），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的12.0個(gè)月（95%CI：7.318～16.682），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.802，P＜0.01）（圖2）。

圖1 觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存曲線

圖2 觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=40）晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存曲線

3 討論

緩解臨床癥狀、延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療目的，而單純化療的效果并不理想，有研究者采用第三代含鉑化療方案作為一線治療，ORR僅為24%，中位PFS為6個(gè)月，中位OS為13個(gè)月[8]，其結(jié)論與本研究結(jié)果類似。腫瘤靶向藥物的發(fā)展為晚期非小細(xì)胞肺癌提供了新的治療方案，重組人血管內(nèi)皮抑素作為腫瘤靶向藥物，其作用靶點(diǎn)為腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，作用機(jī)制為影響血管內(nèi)皮生成因子的傳導(dǎo)途徑及基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，干擾內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，抑制轉(zhuǎn)移部位新血管的形成，減少內(nèi)皮細(xì)胞間的接觸，易化化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用[9]。因此其與化療藥物的協(xié)同作用能夠更好地發(fā)揮抗腫瘤的作用[10-11]。有研究認(rèn)為，重組人血管內(nèi)皮抑素等抗血管藥物能使腫瘤內(nèi)扭曲混亂的血管網(wǎng)正?；?，使抗腫瘤藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[12]。另一方面，重組人血管內(nèi)皮抑素不同于細(xì)胞毒性藥物，可選擇性地作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無作用，且內(nèi)皮細(xì)胞的基因型穩(wěn)定，不易發(fā)生突變，因此，不易產(chǎn)生耐藥性[13-14]。

本研究中，觀察組患者的ORR和DCR均高于對(duì)照組，表明重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療相較于單純化療能更好地殺滅腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)近期療效，與部分研究的結(jié)論相符[15]。一項(xiàng)對(duì)49例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果表明接受重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的患者的DCR和PFS均明顯高于接受單純化療的患者[16]，與本研究結(jié)論相符，本研究中，觀察組患者的中位PFS和中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療后，患者的病灶出現(xiàn)壞死和空洞，且空洞不同于腫瘤自然生長(zhǎng)壞死形成的厚壁空洞[17]，此類空洞的血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量少，毛細(xì)血管通透性低，處于供血不足的狀態(tài)，因此，空洞表明腫瘤病灶內(nèi)部供血不足，是重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療后的表現(xiàn)[18-19]，這也印證了重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用。

本研究中，重組人血管內(nèi)皮抑素、化療藥物所引起的不良反應(yīng)均較輕微，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明分子靶向藥物和化療藥物引起的不良反應(yīng)影響晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果[20-21]。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，不僅能明顯改善患者的近期療效，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間，而且不增加不良反應(yīng)，相較于單純化療具有明顯優(yōu)勢(shì)。