段樺，崔慧娟

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是原發(fā)性肺癌中預(yù)后相對較差的一種，相比非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其治療手段單一且缺少有效的療效預(yù)測指標(biāo)。Ki-67又稱為核增殖指數(shù)，在多種惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)，也是細(xì)胞增殖常用的檢測指標(biāo)，并可作為療效預(yù)測指標(biāo)。本文通過比較臨床特征基本一致但Ki-67表達(dá)情況不同的2例SCLC患者的預(yù)后，探討了Ki-67在SCLC預(yù)后中的作用。

1 病歷資料

病例1：患者男，65歲，因“反復(fù)咳嗽、咳血半年余”入院。患者半年前突然出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰中帶血，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）提示右肺下葉背段占位，伴縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，但未進(jìn)一步診治。4個月后再次查胸部CT示右肺下葉背段絮狀影、右側(cè)胸腔積液，支氣管鏡活檢病理示“小細(xì)胞癌”（圖1A）。免疫組化示 AE1/AE3（+），CD56（+）（圖1B），CgA（+）（圖 1C），Syn（+）（圖 1D），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）（圖 1E），CK5/6（-），P40（-），LCA（-），Ki-67（+約95%）（圖1F）。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT示右肺下葉背段惡性占位、縱隔及右側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)、胸4、胸7椎體轉(zhuǎn)移。外院診斷為SCLC廣泛期，并行2個周期的全身化療（依托泊苷120 mg，d2～d4+卡鉑500 mg，d1），療效評價為部分緩解（partial response，PR）。

入院查體：美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為1分，全身未觸及腫大淋巴結(jié)，肺部聽診呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心腹無明顯異常。入院后行第3～6個周期的化療后序貫胸部放療30次，總劑量0.4 Gy，放療期間突然出現(xiàn)持物無力感，伴右上肢麻木，急查頭顱CT示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)全腦放療20次后癥狀及影像學(xué)特征均明顯好轉(zhuǎn)。腦部放療期間同步依托泊苷+順鉑（EP）方案化療1個周期，療效評價為PR。后行EP方案維持化療，期間發(fā)現(xiàn)肝部多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮一線化療耐藥，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更換為二線方案（伊立替康120 mg，d1、8+順鉑50 mg，d1、8），2個周期后療效評價為PD。三線化療根據(jù)化療藥物基因檢測結(jié)果及文獻(xiàn)報(bào)道[1]選用多柔比星脂質(zhì)體40 mg，d1，但病情控制不佳，并迅速出現(xiàn)肝功能失代償、大量腹腔積液、黃疸、凝血功能異常，最終因肝衰竭死亡，總生存期約為14個月。

病例2：患者男，58歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰1個月”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，PET-CT示右肺上葉腫物，考慮為中心型肺癌；右鎖區(qū)、縱隔內(nèi)右頭臂靜脈、腔靜脈、隆突周圍多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。右鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理示“復(fù)合性小細(xì)胞癌，梭形細(xì)胞分化”（圖2A），免疫組化示CK7（灶+），CD56（+）（圖 2B），CgA（個別細(xì)胞+）（圖 2C），Syn（+）（圖 2D），TTF-1（-）（圖 2E），CK5/6（-），Ki-67（40%+）（圖2F），p63（-）。

圖2 病例2的活檢病理圖片及免疫組化染色結(jié)果（×100）

入院查體：ECOG評分為1分。右鎖骨上可見長約10 cm的手術(shù)瘢痕，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺叩診清音，右下肺呼吸音弱，未聞及干濕啰音。心率為80次/分，律齊。腹部平軟，肝脾肋下未觸及?？紤]SCLC廣泛期，根據(jù)NCCN指南行一線化療（依托泊苷140 mg，d1～d5+順鉑35 mg，d1～d3），2個周期后療效評價為PR。5個周期化療后序貫右鎖骨上區(qū)+上中縱隔+右肺門放療后，繼續(xù)行2個周期化療，療效評價為完全緩解（complete response，CR）（圖 3）。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[2]，行依托泊苷膠囊50 mg，tid，d1～d10維持治療，1個周期后肺部出現(xiàn)新病灶，考慮PD。二線化療方案為伊立替康120 mg，d1、8+順鉑40 mg，d1～d3，共行3個周期化療，復(fù)查病情再次進(jìn)展，考慮一二線治療耐藥，根據(jù)化療藥物基因檢測結(jié)果換用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，但病情控制不佳，持續(xù)進(jìn)展，最終死亡，總生存期超過31個月。

圖3 病例2一線治療過程中胸部CT圖片

2 討論

據(jù)報(bào)道，目前每年新確診的肺癌病例約180萬人次，其中SCLC占15%～17%[3]。近年來NSCLC的治療進(jìn)展迅速，但SCLC的治療進(jìn)展較慢，仍以全身化療為主，預(yù)后仍然較差。早期數(shù)據(jù)表明，如果確診后未進(jìn)行積極治療，SCLC患者的生存期僅為2～4個月[4]。近年來SCLC患者的生存期略有改善，局限期和廣泛期患者的中位生存期分別為15～20個月和8～13個月[5]。NSCLC的診斷和治療已進(jìn)入分子分型時代，但SCLC分期仍遵循美國退伍軍人肺癌協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)[6]，將SCLC分為局限期和廣泛期，尚缺乏有效的指導(dǎo)預(yù)后的標(biāo)志物，臨床迫切希望能夠有更加細(xì)致的指標(biāo)用于指導(dǎo)SCLC的治療及監(jiān)測預(yù)后。

病例1發(fā)病時僅有肺內(nèi)占位，4個月后PET-CT提示全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，說明病情進(jìn)展迅速。治療過程中一線方案應(yīng)答尚可，最佳療效為PR，但胸部序貫放療期間迅速出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并且后續(xù)治療應(yīng)答差，整體無進(jìn)展生存期僅為5.5個月，總生存期為14個月。病例2一線治療過程中最佳應(yīng)答效果為CR，優(yōu)于病例1，并且治療過程中始終未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，無進(jìn)展生存期達(dá)到19個月，總生存期達(dá)到31個月。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約20%的SCLC患者確診時合并腦轉(zhuǎn)移，并且發(fā)生率隨時間推移逐漸增加，病程接近2年時高達(dá)80%[4]。病例1發(fā)病5.5個月時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，病例2始終未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，二者差異較大。將2例患者的基本臨床特征進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，共同點(diǎn)均為老年男性，SCLC廣泛期，治療過程均嚴(yán)格遵照NCCN指南，一線方案選用EP方案，治療6個周期至臨床獲益后序貫胸部放療，二線方案選用伊立替康+順鉑（IP）方案。不同點(diǎn)主要在于免疫組化結(jié)果，2例患者除TTF-1和Ki-67不同外，其余表達(dá)均基本相同。TTF-1是甲狀腺特異性增強(qiáng)子結(jié)合蛋白，主要在前腦、甲狀腺上皮細(xì)胞、胚胎肺泡上皮細(xì)胞、正常成人氣管及肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，SCLC中也有表達(dá)[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，TTF-1在SCLC中高表達(dá)，尤其是伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或廣泛期患者，同時TTF-1表達(dá)是SCLC的獨(dú)立預(yù)后因素，并與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，即TTF-1陽性患者的預(yù)后較TTF-1陰性患者好[8-11]。本研究中，病例1的TTF-1陽性表達(dá)，病例2的TTF-1陰性表達(dá)，病例2的預(yù)后優(yōu)于病例1，不符合既往研究，故可以排除TTF-1對本研究中患者預(yù)后的影響。Ki-67水平方面，病例1的Ki-67高達(dá)95%，病例2約為40%，兩者相差較大，分析Ki-67對病例2的預(yù)后影響較大。

Ki-67是Gerdes等于1984年發(fā)現(xiàn)的一種存在于增殖細(xì)胞核基質(zhì)內(nèi)的抗原，也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物[11]。與正常組織相比，Ki-67在低分化、惡性程度高的腫瘤細(xì)胞中水平較高，并且是多種惡性腫瘤患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因子[12]。Ki-67在乳腺癌中的研究較為成熟，參與乳腺癌的分型并影響治療。有研究針對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）人群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)高Ki-67指數(shù)的患者預(yù)后不良[13]。另有研究表明，包括Ki-67在內(nèi)的分子標(biāo)志物的差異性對新輔助化療的療效具有重要的預(yù)測價值[14]。此外，在NSCLC[15]、膀胱癌[16]、宮頸癌[17]、結(jié)腸癌[18]、前列腺癌[19]、膠質(zhì)瘤[20]、胃癌[21]、卵巢癌[22]中均有研究，Ki-67對上述腫瘤的預(yù)后具有一定影響，其水平越高，預(yù)后越差，患者生存期越短。

經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Ki-67在SCLC中已有部分研究。Skov等[22]通過觀察經(jīng)含鉑方案化療的186例SCLC患者和經(jīng)手術(shù)治療的48例典型類癌患者、15例非典型類癌患者以及27例大細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)Ki-67在4種肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)水平差異很大，提出Ki-67可作為肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織學(xué)分類的補(bǔ)充手段，并認(rèn)為Ki-67表達(dá)水平與預(yù)后高度相關(guān)。Stoll等[23]發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，認(rèn)為當(dāng)肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理類型難以區(qū)分時，Ki-67可以提供幫助。王允等[24]研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型肺癌的Ki-67指數(shù)不同，其中SCLC的Ki-67指數(shù)顯著高于鱗狀細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌的Ki-67指數(shù)顯著高于腺癌和腺鱗癌，而腺癌和腺鱗癌的Ki-67指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并認(rèn)為這與SCLC進(jìn)展快、細(xì)胞分裂快有關(guān)；同時生存分析發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)組患者的生存時間短于Ki-67低表達(dá)組，說明Ki-67表達(dá)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。王阿曼等[25]檢測了SCLC組織和正常肺組織中Ki-67的陽性表達(dá)率，分別為64.3%和0，且Ki-67表達(dá)情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；單因素分析結(jié)果顯示，Ki-67表達(dá)情況與總生存期有關(guān)，Ki-67指數(shù)越高，生存期越短。羅馬長等[26]在女性肺癌中發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，腫瘤分期晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及非腺癌患者中表現(xiàn)出高的Ki-67水平，生存分析發(fā)現(xiàn)，Ki-67陽性患者的生存時間短，但研究中未將SCLC進(jìn)行單獨(dú)分析，也未納入男性患者。

2011年St.Gallen國際乳腺癌治療專家共識[27]對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌患者進(jìn)行生存及預(yù)后分析，確定以Ki-67是否達(dá)到14%作為陽性臨界值來區(qū)分ER和（或）PR陽性、HER2陰性的Luminal A型和Luminal B型，直接影響了乳腺癌的治療。Ki-67在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中同樣起到分類作用，根據(jù) Ki-67指數(shù)不同分為 G1、G2、G3型，并且與預(yù)后明顯相關(guān)。SCLC是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的重要組成部分，但目前尚未將Ki-67納入SCLC的分型及預(yù)后評估[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Ki-67指數(shù)≥60%時，疾病進(jìn)展快，惡性程度高，并且發(fā)現(xiàn)時多為廣泛期，預(yù)后不佳，由此提出將Ki-67是否大于60%定為臨床分期及評估預(yù)后的界限[29]。

綜上所述，Ki-67表達(dá)情況與SCLC的預(yù)后可能具有一定的關(guān)系，有必要進(jìn)一步開展大宗病例研究，尋找與預(yù)后密切相關(guān)的Ki-67臨界值，將Ki-67納入SCLC的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步細(xì)化SCLC的分型，可為有效治療和預(yù)后評估提供幫助。