徐 繪，蔣歡歡，胡 俊，翁明月，徐英茹，黃 洋

(安徽工程大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

氧化吲哚螺環(huán)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，是一類非常重要的藥物活性骨架。例如SpirotryprostatinA和B在哺乳動物乳腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)出良好的抗G2/M細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性[1]；NITD609具有較高的抗瘧疾活性[2]；從Horsfieldiasuperba植物葉中分離得到的Horsfiline可作為抗癌鎮(zhèn)痛劑和細(xì)胞周期抑制劑[3]。氧化吲哚螺環(huán)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。鑒于氧化吲哚螺環(huán)化合物廣譜的生物活性和潛在的藥用價值，發(fā)展新穎的方法高效構(gòu)建該螺環(huán)化合物一直是有機(jī)化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)[4-6]。目前的合成方法主要有環(huán)加成反應(yīng)和串聯(lián)反應(yīng)[7-11]。盡管這些合成方法均有各自優(yōu)點(diǎn)，但大多仍存有一定的缺陷，例如反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)需在有毒的有機(jī)溶劑中進(jìn)行、使用昂貴的過渡金屬催化劑或復(fù)雜的底物等，從而限制了方法的實(shí)用性。因此，探索更加高效、環(huán)境友好的方法合成螺環(huán)氧化吲哚是非常有必要的。

圖1 具有生物活性的氧化吲哚螺環(huán)化合物

近些年來，無溶劑反應(yīng)因具有環(huán)境污染小、成本低、操作簡化等優(yōu)勢而受到越來越多的關(guān)注。在眾多的無溶劑合成技術(shù)中，機(jī)械研磨是一種引人關(guān)注且實(shí)用的技術(shù)，并日益展現(xiàn)出較大的優(yōu)勢[12]。相較于傳統(tǒng)液相反應(yīng)，很多機(jī)械研磨條件下的反應(yīng)都能夠在較短時間內(nèi)獲得更高產(chǎn)率。機(jī)械研磨甚至能夠改變反應(yīng)的化學(xué)選擇性，得到與液相反應(yīng)不同的產(chǎn)物[13]，因此在有機(jī)合成領(lǐng)域有著越來越廣泛的應(yīng)用?；谏鲜隹茖W(xué)背景，研究了機(jī)械化學(xué)條件下AlCl3催化烷叉氧化吲哚與烯胺的環(huán)化反應(yīng)，以優(yōu)異的收率高效得到一系列氧化吲哚螺二氫吡啶衍生物。該反應(yīng)無需使用有機(jī)溶劑，在節(jié)約成本的同時也減少對環(huán)境的污染，是一種較為綠色的螺環(huán)氧化吲哚合成法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

吲哚-2,3-二酮，苯乙酮，對甲苯乙酮，對溴苯乙酮，乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸叔丁酯，芐胺，苯胺，乙胺水溶液，二乙胺，濃鹽酸，冰醋酸，氯化鋁，氯化銅，氯化鋅，無水三氯化鐵，碘，無水乙酸鎳，無水硫酸鈉，溶劑(AR)。

德國Retsch MM400機(jī)械化學(xué)反應(yīng)器；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52C；手提式紫外分析儀；德國Bruker Advance 400 MHz核磁共振波譜儀；薄層層析硅膠。

1.2 烷叉氧化吲哚的制備

向100 mL圓底燒瓶中加入10 mmol吲哚-2,3-二酮和10 mmol取代苯乙酮，然后加入50 mL無水乙醇使其溶解，之后再加入5滴二乙胺，并于室溫下攪拌反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液并過濾得到白色的縮合產(chǎn)物，該粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。向100 mL圓底燒瓶加入上述全部粗產(chǎn)品和50 mL乙醇，攪拌溶解之后加入1 mL濃鹽酸和15 mL冰醋酸，回流條件下攪拌反應(yīng)16 h(反應(yīng)過程由薄層層析色譜監(jiān)測)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后將其倒入100 mL水中并用乙酸乙酯萃取，之后經(jīng)過無水硫酸鈉干燥，抽濾得到的粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶即可得到純凈的烷叉氧化吲哚。

1.3 烯胺的制備

向25 mL圓底燒瓶中依次加入10 mmol β-羰基酯、10 mmol胺和10 mol%無水乙酸鎳，然后于室溫下攪拌反應(yīng)。通過薄層層析色譜法檢測反應(yīng)物，反應(yīng)完全時停止反應(yīng)，加入石油醚溶解并過濾得到烯胺粗產(chǎn)品，然后通過柱色譜(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)分離純化得到純凈的烯胺。

1.4 氧化吲哚螺二氫吡啶衍生物的合成(以合成3a為例)

分別稱取烷叉氧化吲哚(1a，0.2 mmol，49.8 mg)、烯胺(2a，0.22 mmol，48.2 mg)和無水AlCl3(0.04 mmol，5.3 mg)于體積為5 mL的不銹鋼研磨罐中(兩個相同的研磨罐同時進(jìn)行，各含有一直徑為7.0 mm的不銹鋼球)，然后封閉反應(yīng)罐并固定在機(jī)械化學(xué)反應(yīng)儀的機(jī)械臂上，以30 Hz的頻率研磨30 min。研磨結(jié)束后打開研磨罐，加入乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，然后通過硅膠柱色譜(V/V∶乙酸乙酯/石油醚=2∶3)分離得到81.2 mg產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為90%。合成過程如圖2所示。

圖2 烷叉氧化吲哚1a與烯胺2a的環(huán)化反應(yīng)合成氧化吲哚螺環(huán)化合物3a

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

選取烷叉氧化吲哚1a和烯胺2a作為模型底物來優(yōu)化氧化吲哚螺環(huán)化合物3a的合成，系統(tǒng)考察了催化劑種類和研磨時間對反應(yīng)的影響。反應(yīng)條件的優(yōu)化如表1所示。按照1a∶2a∶催化劑=1∶1.1∶0.2的反應(yīng)投料摩爾比，在30 Hz的震蕩研磨頻率下反應(yīng)20 min，嘗試了幾種常見路易斯酸催化劑I2、ZnCl2、FeCl3、CuCl2和AlCl3(如表1中1#～ 5#所示)，通過薄層層析色譜法(TLC)跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，這些催化劑都有一定的催化效果，其中AlCl3的催化效果最佳，以81%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。為了探究該環(huán)化反應(yīng)是否必須使用催化劑，還嘗試了無催化劑對照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有痕量的產(chǎn)物生成，因此表明催化劑在該反應(yīng)中起到了至關(guān)重要的作用(如表1中6#所示)。為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率，嘗試將研磨時間延長至30 min，結(jié)果產(chǎn)物收率順利提高至90%(如表1中7#所示)，而進(jìn)一步延長反應(yīng)時間至40 min產(chǎn)率幾乎不變(如表1中8#所示)，因此30 min為最佳反應(yīng)時間。

綜上所述，最終確定合成該氧化吲哚螺二氫吡啶的最佳反應(yīng)條件為：烷叉氧化吲哚1a∶烯胺2a∶AlCl3=1∶1.1∶0.2，研磨時間為30 min。

2.2 底物的擴(kuò)展

利用上述優(yōu)化得到的最優(yōu)反應(yīng)條件，以不同取代的烷叉吲哚和烯胺為原料，共合成出7種不同的氧化吲哚螺二氫吡啶如表2所示。并經(jīng)1H NMR和13C NMR對合成的每一種化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn)。

首先對不同取代的烷叉氧化吲哚進(jìn)行了考察，由表2可以看出，烷叉氧化吲哚中羰基相接的苯環(huán)上不論是連有供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，反應(yīng)都能以非常高的收率得到相應(yīng)產(chǎn)物。接下來對烯胺進(jìn)行了擴(kuò)展，N-乙基取代的烯胺同樣能夠很好地兼容于該環(huán)化反應(yīng)，并以92%的高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3d。當(dāng)N-苯基取代的烯胺參與反應(yīng)時，螺環(huán)產(chǎn)物3e的收率略低，這可能與芳胺中的共軛效應(yīng)使得氮原子的親核反應(yīng)活性降低有關(guān)。此外，當(dāng)甲酯或正丙酯取代的烯胺參與反應(yīng)時，仍然能夠高效地得到相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)具有很好的底物普適性。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化[a]

[a]:Reaction conditions:a mixture of1a (0.2 mmol),2a (0.22 mmol) and catalyst (0.04 mmol) was milled in a Retsch MM400 mixter mill.[b]:Isolated yield.

表2 底物的擴(kuò)展

2.3 反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了一個可能的反應(yīng)機(jī)理，如圖3所示。烷叉氧化吲哚1首先在AlCl3的誘導(dǎo)下與烯胺發(fā)生Michael加成反應(yīng)，得到加成產(chǎn)物中間體A。然后A中氮原子對酮羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，得到中間體B。B緊接著發(fā)生消除反應(yīng)，脫掉一分子水，最終得到產(chǎn)物3。

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理

2.4 氧化吲哚螺二氫吡啶衍生物的結(jié)構(gòu)表征

3a:Ethyl 1′-benzyl-2′-methyl-2-oxo-6′-phenyl-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.44 (s,1H),7.41～7.20 (m,8H),7.17～7.12 (m,1H),6.96～6.91 (m,4H),6.88 (d,J=7.7 Hz,1H),5.04 (s,2H),4.52 (s,1H),3.96-3.84 (m,2H),2.44 (s,3H),0.95 (t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.3,164.9,141.5,137.7,137.6,136.4,131.8,131.5,130.8,129.0 (2C),128.8 (4C),127.5,127.3,125.8 (2C),123.1,122.0,114.9,110.3,109.2,59.1,48.2,45.9,14.2,12.1.

3b:Ethyl 1′-benzyl-2′-methyl-2-oxo-6′-(p-tolyl)-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.79 (s,1H),7.33 (t,J=7.3 Hz,2H),7.29～7.04 (m,6H),6.97～6.91 (m,4H),6.88 (d,J=7.7 Hz,1H),5.03 (s,2H),4.52 (s,1H),3.95～3.83 (m,2H),2.43 (s,3H),2.32 (s,3H),0.93 (t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.7,165.0,141.6,138.7,137.7,137.6,136.4,131.8,129.5 (2C),129.0 (2C),128.8 (2C),127.7,127.4,127.3,125.8 (2C),123.1,121.9,114.7,110.2,109.3,59.0,48.1,46.0,21.4,14.2,12.1.

3c:Ethyl 1′-benzyl-6′-(4-bromophenyl)-2′-methyl-2-oxo-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.54～7.38 (m,2H),7.34 (t,J=7.3 Hz,2H),7.30～7.20 (m,2H),7.18～7.10 (m,2H),6.96～6.86 (m,5H),5.02 (s,2H),4.48 (s,1H),3.96～3.80 (m,2H),2.45 (s,3H),0.93 (t,J=7.0 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.6,164.7,141.6,138.0,137.2,134.9,132.9,131.9 (4C),131.4,129.6,129.0 (2C),127.5,127.4,125.6 (2C),122.8,121.9,115.2,110.4,109.4,59.1,48.0,45.8,14.1,11.9.

3d:Ethyl 1′-ethyl-2′-methyl-2-oxo-6′-phenyl-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.64 (s,H),7.60～7.37 (m,5H),7.14～7.09 (m,1H),6.93～6.88 (m,2H),6.86 (d,J=7.7 Hz,1H),4.40 (s,1H),3.94～3.80 (m,4H),2.58 (s,3H),1.18 (t,J=7.2 Hz,3H),0.92 (t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.6,164.9,141.5,136.9,135.4,131.8,131.6,131.3,131.2 (2C),128.7 (2C),127.2,123.1,121.9,114.6,109.6,109.2,58.9,45.9,39.4,16.1,14.2,11.8.

3e:Ethyl 2′-methyl-2-oxo-1′,6′-diphenyl-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.97 (s,1H),7.41～7.13 (m,11H),6.99 (d,J=7.3 Hz,1H),6.93 (t,J=7.5 Hz,2H),4.68 (s,1H),4.01～3.82 (m,2H),2.38 (s,3H),0.97 (t,J=7.1 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.8,165.0,141.7,138.4,137.8,136.4,131.7,131.1 (2C),130.9,129.0 (2C),128.6 (2C),128.3 (2C),128.2,127.8,127.4,123.2,122.0,114.9,110.7,109.4,59.2,45.9,14.2,13.1.

3f:Methyl 1′-benzyl-2′-methyl-2-oxo-6′-phenyl-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.30 (s,1H),7.40～7.20 (m,8H),7.18～7.11 (m,1H),6.93 (d,J=4.8 Hz,4H),6.88 (d,J=7.7 Hz,1H),5.05 (s,2H),4.52 (s,1H),3.35 (s,3H),2.43 (s,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.3,165.3,141.4,137.8,137.5,136.4,131.7,131.5,130.7,129.0 (2C),128.8 (4C),127.5,127.4,125.8 (2C),123.2,122.1,115.0,110.0,109.0,49.9,48.2,45.8,11.9.

3g:propyl 1′-benzyl-2′-methyl-2-oxo-6′-phenyl-1′H-spiro[indoline-3,4′-pyridine]-3′-carboxylate.White solid;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (s,1H),7.40～7.21 (m,8H),7.18～7.11 (m,1H),6.97～6.91 (m,4H),6.87 (d,J=7.7 Hz,1H),5.04 (s,2H),4.51 (s,1H),3.89～3.72 (m,2H),2.43 (s,3H),1.50～1.31 (m,2H),0.76 (t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 180.1,165.0,141.5,137.6,137.5,136.4,131.6,131.5,130.8,129.0 (2C),128.8 (4C),127.5,127.3,125.8 (2C),123.1,122.0,115.1,110.3,109.2,64.9,48.2,45.8,22.1,12.2,10.5.

3 結(jié)論

研究了機(jī)械化學(xué)條件下AlCl3催化氧化吲哚與烯胺的無溶劑環(huán)化反應(yīng)，發(fā)展出一種綠色高效合成螺環(huán)氧化吲哚化合物的新型方法。該方法具有產(chǎn)率高、反應(yīng)快速、條件溫和、官能團(tuán)兼容好、反應(yīng)過程無需使用有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn)，為具有潛在應(yīng)用價值的氧化吲哚螺二氫吡啶的合成提供了一條實(shí)用的新途徑。