王興路,尹傳祥,張 平

(1.山東辰信新能源有限公司，山東 菏澤 274000;2.山東斯遞爾化工科技有限公司，山東 曹縣 274400)

吡喹酮(Praziquantel)作為廣譜抗寄生蟲病藥物，CAS號:55268-74-1 ;CBNumber:CB8178956

分子式:C19H24N2O2

結(jié)構(gòu)式：

1 研究與發(fā)現(xiàn)歷程

血吸蟲病是一種流行于熱帶和亞熱帶的人畜共患寄生蟲病。據(jù)報道全球有76個國家和地區(qū)流行血吸蟲病，感染者達(dá)2億人。血吸蟲病晚期，血吸蟲病蟲卵和毒素廣泛損害肝臟，形成腹水，民間稱作“大肚子病”、“水臌病”。

1937-1938年，Kikuth 等研制成了小鼠曼氏血吸蟲病動物模型，這使得研究人員可以進行大量的抗血吸蟲的藥物篩選。隨后篩選了hycanthone、oxamniquine、niridazole, metrifonate 等藥物，但這些藥物療效有限而副作用卻很大。因此，人類為尋找更合適的抗蠕蟲病的藥物仍在繼續(xù)努力進行。1972年英國輝瑞公司的Baxter C A和Richards H C報道吡嗪并喹啉衍生物(Derivatives of 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(1,2-a) quinoline，從45種化合物中篩選出來的)具有抗曼氏血吸蟲作用[1]。1973年德國拜耳公司發(fā)現(xiàn)含“吡嗪并異喹啉”的化合物具有抗血吸蟲作用，隨后該公司與默克公司合作合成了一系列“吡嗪并異喹啉衍生物”，意圖從中篩選更好的抗蠕蟲藥物。1975年Thomas等報告了對這些合成物的初步測試結(jié)果：吡喹酮(藥名praziquantel, 內(nèi)部編號EMBAY 8440, 英語名稱Biltricide)的抗血吸蟲的效果最突出。1976開展動物實驗，1977年各種動物實驗進一步擴大:小鼠、大鼠、兔子、狗、豬、猴子等等。動物試驗表明吡喹酮對曼氏、埃及、日本血吸蟲均有很好的殺滅作用，而且毒性較小。1978年開展了大量的臨床實驗，結(jié)果證實吡喹酮口服制劑具有高效低毒的優(yōu)點。與此同時，為了迅速取得吡喹酮治療血吸蟲病的臨床藥理學(xué)研究資料，1977年世界衛(wèi)生組織和西德拜耳藥廠進行了合作，在巴西、日本、菲律賓和贊比亞開展了該藥臨床試驗，證實其為一種高效副作用小的藥物。1980年德國默克公司將吡喹酮以商品名Cesol上市，又名Biltricide?？v觀藥物發(fā)史，一次就能找到的神藥并不多，很多藥物都是先發(fā)現(xiàn)一點點藥物作用的跡象，然后循著科學(xué)思路，經(jīng)過各種分子改造等而得到的，很顯然吡喹酮的發(fā)現(xiàn)也是這樣的套路。

我國是血吸蟲病的重災(zāi)區(qū)，對血吸蟲病的預(yù)防和治療藥物的開發(fā)研究不遺余力。我國學(xué)者一看到吡喹酮治療血吸蟲病的報道，職業(yè)的敏感使他們意識到吡喹酮意義重大，立即引起高度重視。1978年，楊元清、王根法、陸頌慈、范本倫、肖樹華等在《國外醫(yī)學(xué)參考資料(寄生蟲病分冊)》對吡喹酮進行報道。他們并不僅僅停留在報道上，而且進行了動物實驗研究。1979年楊元清等在《中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報》報道應(yīng)用吡喹酮進行了小鼠及家兔的動物實驗，范必勤在《江蘇醫(yī)藥》通報了口服吡喹酮治療黃牛日本血吸蟲病研究。1980年除動物實驗之外，臨床研究的報道也陸續(xù)出現(xiàn)。上海市吡喹酮臨床協(xié)作組報道了吡喹酮治療日本血吸蟲病485例臨床觀察，朱漢華等報道了吡喹酮不同劑量治療血吸蟲病臨床觀察，吳維督等報道吡喹酮治療日本血吸蟲病162例心電圖分析。我國的這些實驗是對世界吡喹酮實驗的驗證和深化，提供了更多更堅實的實驗數(shù)據(jù)和臨床資料。由于我國政府的大力支持和我國科研工作者的不懈努力，1982年我國將吡喹酮正式投放市場。我國從藥物合成，到動物實驗，到臨床試驗，只用了四年多時間，只比世界上條件最好的德國拜耳公司晚2年。這不是天上掉餡餅，也不是歷史的必然，而是我國科技人員站在巨人肩膀上披荊斬棘換來的。

吡喹酮(Praziquantel，Biltricide)為廣譜抗吸蟲和絳蟲藥物。適用于各種血吸蟲病、華支睪吸蟲病、肺吸蟲病、姜片蟲病以及絳蟲病和囊蟲病。吡喹酮是世界衛(wèi)生組織推薦使用的血吸蟲病病原學(xué)治療首選藥物。吡喹酮是血吸蟲的克星，其出現(xiàn)徹底改變了血吸蟲病的治療狀況。上海市吡喹酮臨床協(xié)作組報道治后1、3、6個月隨訪，糞孵陰轉(zhuǎn)率分別為100%、99.6%和99.2%。

杭盤宇、宋鴻燾等報道在經(jīng)過多年反復(fù)化療后形成的中低度疫區(qū)，對目標(biāo)人群進行化療，糞檢陰轉(zhuǎn)率仍高達(dá) 95%-100%。在吡喹酮發(fā)現(xiàn)之前曾應(yīng)用銻劑治療血吸蟲病，其缺點為經(jīng)治療者仍有20%-40%復(fù)發(fā)，且毒性很大，反應(yīng)很多，嚴(yán)重者可以致死。吡喹酮出現(xiàn)之后，銻劑很快就退出了。

吡喹酮治療血吸蟲病非常有效，僅僅服藥一到四天就可以成功治愈。慢性血吸蟲病服藥1-2日，急性血吸蟲病服藥4日。鑒于吡喹酮對血吸蟲病的極佳療效，以及一些國家地區(qū)血吸蟲病的極大降低和消除，2012年世界衛(wèi)生組織對血吸蟲病設(shè)定的目標(biāo)是：到2020年控制(聚集在所有監(jiān)測點的重度感染率<5%)，到2025年消滅(聚集在所有監(jiān)測點的重度感染率<1%)”。最近英國倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院Arminder K. Deol研究組對此進行了評估，相關(guān)論文于2019年12月26日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，除尼日爾外，其他8個國家項目均在兩輪及以下便達(dá)到了疾病控制的目標(biāo)。2020年已到來，2025年也不遠(yuǎn)了，我們衷心希望我們的世界是一個“沒有血吸蟲病的世界”。在此，我們祝愿這一目標(biāo)早期實現(xiàn)！

長期以來，國內(nèi)外生產(chǎn)吡喹酮一直采用德國拜耳公司的老工藝。該工藝步驟較長，有7～8步反應(yīng)，收率較低，僅為15%左右；生產(chǎn)中要用到氰化物、環(huán)己亞酰氯等劇毒品和高污染物，毒性大；生產(chǎn)為高壓加氫操作，危險性大，易發(fā)生事故；而且，三廢排放量大，環(huán)保治理費用高。

多年來，人們一直在研究吡喹酮合成的新工藝，近年來已取得不少成果。2002年，韓國科技人員研究出一項新工藝，并在韓國申請了專利。該工藝以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛縮二甲醇等為原料，反應(yīng)減少到4～5步，革除了氰化物等。然而該工藝也存在一些缺點，如反應(yīng)活性低，需要在較高溫度下反應(yīng)，會引起副反應(yīng)，中間體不穩(wěn)定等，不利于工業(yè)化生產(chǎn)等。

2005年，我國江蘇工業(yè)學(xué)院單玉華等人對吡喹酮合成工藝進行了改進，提出了一項新工藝，并和宜興市新宇化學(xué)品廠共同申請了中國專利。該工藝以β-苯乙胺、氨基乙酰鹵鹽酸鹽、鹵代乙醛縮醇等為原料，經(jīng)縮合、環(huán)化、?；铣蛇拎?，反應(yīng)只有3～4步。該方法原料價廉、易得、低毒，工藝簡單，合成條件緩和，無需加壓，操作安全，合成步驟少，總收率可超過50%，且合成過程排放的廢物少、污染少，是一種清潔高效的合成工藝，生產(chǎn)成本可降低30%左右。現(xiàn)在我國已有企業(yè)按此工藝生產(chǎn)吡喹酮，由于生產(chǎn)成本大幅降低，使吡喹酮價格也有了較大下降。

申請?zhí)枮镃N201310675707 .8 的專利公開了一種制備吡喹酮的方法，采用一鍋法(one-pot reaction，一鍋法反應(yīng)中的多步反應(yīng)可以從相對簡單易得的原料出發(fā)，不經(jīng)中間體的分離，直接獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子。這樣的反應(yīng)顯然經(jīng)濟上和環(huán)境友好上較為有利)來制備吡喹酮，其中公開了析晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮中的一種。采用該工藝方法制備，會產(chǎn)生較高含量的RRT0.76(RRT為Relative Retention Time的縮寫，相對保留時間，0.76代表液相色譜檢測該雜質(zhì)在主峰的相對保留時間的0 .76 倍出峰位置)雜質(zhì)，影響吡喹酮產(chǎn)品的品質(zhì)。

吡喹酮除了在合成工藝上有一些創(chuàng)新外，在制劑等方面也有一些新進展[2-5]。目前我國臨床應(yīng)用的吡喹酮制劑主要是口服片劑，現(xiàn)在華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等單位正在研制吡喹酮注射劑。此外，以前人們使用的吡喹酮為其消旋體，近來有單位生產(chǎn)出左旋體吡喹酮。研究證實，用左旋體吡喹酮代替消旋體吡喹酮治療血吸蟲等疾病，治療效果更好，副作用更小。

2 已實現(xiàn)的工業(yè)化合成途徑

2.1 以苯乙胺為起始原料的逐步增鏈?zhǔn)郊夹g(shù)路線

該路線分四步合成：

在二氯甲烷溶劑，在碳酸氫鈉催化下，苯乙胺先和氯代乙酰氯反應(yīng)，制得化合物1；再在甲苯中和碳酸鈉催化下和氨基乙醛縮二甲醇得化合物2 ；然后在二氯甲烷溶液中加硫酸環(huán)合，制得化合物3；然后在二氯甲烷溶液中，在縛酸劑碳酸鈉存在下和環(huán)己甲酰氯縮合得吡喹酮粗品，經(jīng)丙酮精制后得吡喹酮成品，總收率接近40%。

反應(yīng)方程式如下：

2.2 以苯乙胺為起始原料的合并式技術(shù)路線

該路線分五步合成：

2.2.1 N-(2-苯基乙基)氨基乙醛縮二甲醇的合成

在搪瓷反應(yīng)釜中加入β-苯乙胺、2-氯乙醛縮二甲醇，開啟攪拌電機投加固體氫氧化鈉，投畢緩慢升溫至100～125℃，反應(yīng)釜保溫8小時，減壓蒸餾出去過量β-苯乙胺，釜內(nèi)為N-(2-苯基乙基)氨基乙醛縮二甲醇。反應(yīng)式：

2.2.2 N-環(huán)己甲?；拾奔柞サ暮铣?/p>

向搪瓷反應(yīng)釜中加入二氯甲烷溶劑，投入N-環(huán)己甲?；拾彼?，夾套冰鹽水將溫度降至15～20℃。向反應(yīng)釜中加入氯甲酸甲酯，攪拌20min使反應(yīng)完全。反應(yīng)式：

2.2.3 中間體Ⅰ的合成

往高位槽分別加入定量的三乙胺和二氯甲烷，溶解備用。當(dāng)N-環(huán)己甲?；拾奔柞サ暮铣煞磻?yīng)釜溫度達(dá)到15～20℃時，開始勻速滴加三乙胺和二氯甲烷混合溶液(冰浴)，15～20℃繼續(xù)保溫攪拌反應(yīng)25～35min，將N-(2-苯基乙基)氨基乙醛縮二甲醇投料完畢后，將體系升溫至30～35℃，保溫反應(yīng)6～8h，當(dāng)反應(yīng)合格后，反應(yīng)罐通冷卻水將體系降溫至20～25℃；反應(yīng)式：

向高位槽中加入濃硫酸，開始滴加濃硫酸，控制滴加時間30～90min，控制體系內(nèi)溫度不超過30℃。當(dāng)濃硫酸滴加完畢后，將體系冷卻到5℃以下，緩慢向反應(yīng)釜中加水，升溫至20℃，靜置30min，有機層分至其他釜，水層調(diào)pH至中性排放；

有機層加入工藝用水，攪拌10～20min，用液堿將反應(yīng)液pH值調(diào)節(jié)至7，當(dāng)調(diào)節(jié)至7時再攪拌10～20min，再次檢測其pH值，確保體系pH值調(diào)至7，靜置分層，去水層(之后水層中加入固體氫氧化鈉，去回收三乙胺)常壓蒸餾至反應(yīng)釜少量二氯甲烷，改用減壓蒸餾。然后加入乙酸乙酯攪拌均勻，冷凍到0～5℃，保溫1h后離心，濾液回收乙酸乙酯套用。

2.2.4 中間體Ⅱ的合成

在反應(yīng)釜中投入的乙酸乙酯，冷凍5～10℃，再滴加硫酸，分次投入的環(huán)合物，保溫攪拌30min，將體系緩慢升溫至35～40℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到35～40℃，保溫反應(yīng)6～12h，當(dāng)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)罐降溫至5℃以下，緩慢向罐內(nèi)加水，控制體系內(nèi)溫5℃以下，滴加完畢后，將體系保溫0～10℃攪拌1～1.5h。待晶體析出后向釜內(nèi)打入二氯甲烷攪拌30min，靜置30min，分出有機層至其他釜，水層加入二氯甲烷，攪拌15min靜置30min，合并有機層，水層用液堿調(diào)至中性排放至污水溝。反應(yīng)式：

2.2.5 吡喹酮的合成

有機層加入工藝用水，攪拌狀態(tài)下，用液堿調(diào)pH值至8(使用pH試紙檢測水層，檢測時停止攪拌)，攪拌15min，靜置30min，有機層轉(zhuǎn)入其他釜，水層排放至廢水池。(液堿的用量以實際為準(zhǔn))有機層加入工藝用水，攪拌15min，靜置30min；有機層分層至其他釜，水層排放至廢水池。常壓蒸餾至罐內(nèi)剩余少量二氯甲烷，改用減壓蒸餾至粘稠固體狀，往反應(yīng)罐加入無水乙醇，減壓蒸餾帶干二氯甲烷(最后減壓用油泵拉干至無二氯甲烷)。

向反應(yīng)釜內(nèi)加入無水乙醇，升溫至50℃，攪拌至澄清，高真空拉10min；用冰鹽水降溫至5～10℃，攪拌吸晶1h，放料離心，分3～4機甩干。反應(yīng)釜內(nèi)的物料用乙醇沖洗，母液收集回收，均勻放料至烘箱1個小時，得到吡喹酮。反應(yīng)式：

3 以異喹啉為起始原料的技術(shù)路線

該路線分六步合成：

3.1 氫化物生產(chǎn)

氫化物由異喹啉與氰化鈉、苯甲酰氯發(fā)生加成反應(yīng)生成加成物中間體，再經(jīng)加氫反應(yīng)得到氫化物。具體過程如下：

(1)加成反應(yīng)工序：將苯甲酰氯、液堿加入高位槽待用。加成釜中加入乙醇，再投堿。固態(tài)氰化鈉用小計量稱稱好重量，從人孔中倒入反應(yīng)釜中，密閉投料口，開啟攪拌溶解。將異喹啉加入反應(yīng)釜。開啟攪拌，夾套開啟蒸汽閥門升溫，溫度控制，開始滴加苯甲酰氯，滴加完畢。維持釜溫，然后降溫冷卻，加成反應(yīng)結(jié)束。將加成反應(yīng)液用離心機分離，得到加成物濾餅和加成母液。母液到處理工序，濾餅(加成物粗品)投入精制釜中處理。

將乙醇加入精制釜中，攪拌使濾餅全部溶解，用冷水降溫，冷析出加成物，離心分離。乙醇用于套用，濾餅投入雙錐真空干燥機干燥。干燥過程控制溫度，干燥過程結(jié)束，出成品包裝、蒸出的乙醇轉(zhuǎn)入精餾工序回收利用。

加成母液處理：將加成母液轉(zhuǎn)入濃縮釜中蒸餾，粗蒸乙醇轉(zhuǎn)入乙醇受罐，再加入次氯酸鈉破氰。殘液轉(zhuǎn)入沉淀罐，加入萃取劑氯甲烷，沉淀分層，分出水相，打入酸化釜回收苯甲酸。

有機相：將沉淀罐中的有機相放入異喹啉處理釜中，進行酸化，分出水相轉(zhuǎn)入異喹啉處理釜。有機相打至精餾工序蒸出氯甲烷套用。

異喹啉鹽水處理：將含異喹啉鹽水轉(zhuǎn)入異啉處理釜中，液堿調(diào)pH，加萃取劑二氯甲烷，靜置分層，分出水相和有機相.將下層有機相加熱蒸出二氯甲烷。剩余物料即為回收異喹啉(做底料投料)。上層水相并入酸化金中再處理。

分層釜中鹽水處理：放入酸化罐，開啟攪拌，同時加入鹽酸，生成固體苯甲酸和氯化鈉，反應(yīng)半小時后，打入閉式離心機甩濾，放完物料，得到固體苯甲酸。將濾液返入釜中加入活性炭脫色，放入離心機甩濾，物料放完后繼續(xù)甩濾。停離心機，濾餅為廢活性炭。脫色鹽水再返入釜中用液堿調(diào)pH中性，用真空減壓蒸出冷凝水(作反應(yīng)原料水)。降溫，開攪拌析出固體氯化鈉，放入離心機甩濾15min，得到配產(chǎn)工業(yè)鹽(外售)，濾出的母液返回釜中，蒸餾回收鹽析套用，剩余淡鹽水放入水箱，留作下批套用。酸化處理鹽水過程中，用二級吸收塔(液堿)吸收CN生為氰化鈉，用于加成反應(yīng)用原料水。

化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

(2)氫化反應(yīng)工序:氫化反應(yīng)釜抽入乙酸乙酯、投入加成物和鎳鋁催化劑，關(guān)閉排氣口，反應(yīng)釜內(nèi)充入氫氣，進行氫化反應(yīng)，控制壓力，夾套蒸汽加熱，直至釜內(nèi)壓力不再變化時反應(yīng)結(jié)束，排空。壓入保溫釜保溫。用氮氣將氫化反應(yīng)液壓入缸式過濾器進行過濾，濾出鎳鋁催化劑后， 浸泡在水中保存待用。用氮氣將濾液壓入冷析釜中， 控制壓力0.05～0.025mPa，保證將濾液壓干凈。冷析釜夾套開啟冷鹽水閥門，冷卻物料，冷析結(jié)晶完畢。放料到離心機甩濾，甩干濾餅，濾出固體氫化物倒入雙錐真空干燥機干燥，干燥時間控制在4～5h，溫度80℃，干燥結(jié)束，待物料自然冷卻到常溫，將成品氫化物包裝入庫。母液轉(zhuǎn)入濃縮釜中，減壓濃縮蒸出乙酸乙酯粗品交精制工序處理，蒸餾釜殘送環(huán)保服務(wù)技術(shù)中心處理。 反應(yīng)方程式如下：

3.2 氯環(huán)物生產(chǎn)

氯環(huán)物以氫化物為原料與氯乙酰氯、氫氧化鈉反應(yīng)生成。具體過程如下：

反應(yīng)釜中真空抽入二氯甲烷，投加氫化物，夾套加熱，攪拌使之全溶，降溫，保持溫度，開始滴加氯乙酰氯，完畢。保溫反應(yīng)，用密閉離心機甩濾得到?；?，濾液用泵打入濃縮釜中，蒸出二氯甲烷套用。

將?；锿度氲江h(huán)合釜中，加入二氯甲烷，溫度控制，通過高位槽滴加液堿，環(huán)合反應(yīng)結(jié)東。停攪拌，靜置分層，分出水相轉(zhuǎn)入堿水濃縮釜處理，有機層轉(zhuǎn)入水洗釜。將水洗釜有機相加入一次水洗滌，同時攪拌，停攪拌。靜置分層，水相排入污水站處理。有機相用泵打入濃縮釜，加熱蒸出二氯甲烷套用。再加入乙醇，開始升溫使物料全溶，轉(zhuǎn)入環(huán)合冷析釜，降溫，保溫冷析結(jié)晶結(jié)束。離心機甩濾得到環(huán)合物精制濕品，濾餅入雙錐真空干燥機干燥，即得氯環(huán)物。環(huán)合物濾液轉(zhuǎn)入蒸餾甕，蒸出乙醇套用。

環(huán)合物反應(yīng)液分出的水相轉(zhuǎn)入堿水濃縮釜，蒸出冷凝水套用底水。再加入析鹽劑乙醇析出固體氯化鈉，離心甩濾得到副產(chǎn)工業(yè)氯化鈉外售。濾液轉(zhuǎn)入脫溶配堿釜，蒸出乙醇套用，剩余水再加入片堿配制成30%液堿套用。反應(yīng)方程式如下：

3.3 吡喹酮合成

吡喹酮生產(chǎn)甲氯環(huán)物水解得到水解物，水解產(chǎn)物再與環(huán)已甲酰酸氯合成吡喹酮。具體過程如下： 將磷酸加入酸高位備料釜，將工業(yè)磷酸放入水解釜中，投加氯環(huán)物，攪拌，加熱物料，保溫反應(yīng)，完成水解反應(yīng)，然后降溫。冷析釜加入水，抽入水解磷酸鹽溶液降溫析出水解物。將冷析釜中物料放入離心機過濾，過濾時間半小時，停離心機，固體水解物粗品投入精制釜；母液打入稀磷酸脫色釜。脫色釜加活性炭攪拌脫色，經(jīng)離心機過濾，除去炭，濾液打入濃縮釜，加熱蒸出回收凝水，返回冷析釜套用，濃縮釜磷酸抽入磷酸備料釜。

水解物精制釜投入水解物粗品，加入甲醇溶液洗滌，經(jīng)離心機甩濾，得到濾餅(水解物精制濕品)投入中和釜，甲醇濾液轉(zhuǎn)入甲醇蒸餾釜，加入套用水，蒸出甲醇，經(jīng)離心甩濾，除去苯甲酸，濾液返回釜中蒸出甲醇套用。

中和釜中加入套用水?dāng)嚢瑁度胨馕锞茲衿?，真空減壓蒸盡甲醇，滴加液堿，靜止分層，水相放入鹽水罐，有機相留釜內(nèi)加入二氯甲烷洗滌，靜止分層。

鹽水罐中的鹽水打入冷析釜，降溫，離心甩濾，固體物為磷酸氫二鈉外賣，淡堿性濾液打入配堿釜，用片堿配成30%含量液堿打入液硫高位槽備用。

下層有機相打入有機相沉淀釜，沉淀分層，有機相打入環(huán)甲釜：水相放入噸箱，返回中和釜做套用水。

環(huán)甲釜中有機相攪拌降溫，滴加環(huán)己甲酰氯，滴加完畢保溫反應(yīng)，放入靜分罐，加入水進行水洗，攪拌后靜止分層，有機層放入重相貯罐，水相放入噸箱。有機相從重相貯罐打入水洗釜中加水洗滌，靜止分層，有機相放重相貯罐，洗水下批套用。

洗滌后有機相抽入濃縮脫色釜，蒸餾脫溶回收二氯甲烷，析出粗品吡喹酮，再往濃縮脫色釜加入丙酮溶解，加入活性炭，攪拌脫色，經(jīng)炭濾器，精濾器二級過濾后，入結(jié)晶罐。降溫結(jié)晶，保溫，經(jīng)離心機分離，離心母液套用，套用數(shù)次后蒸餾回收丙酮；濾餅即得吡喹酮精制濕品，移入干燥箱干燥，經(jīng)萬能粉碎機粉碎后，包裝即得成品。

反應(yīng)方程式如下：

顯而易見，如果能有充足廉價的環(huán)己烷甲酰氯，該路線一樣可以縮減到四步合成反應(yīng)。

4 結(jié)語

總之，經(jīng)過大量科技工作者的辛勤努力，形成了不同的吡喹酮工業(yè)化合成路線，不同企業(yè)可以根據(jù)自身的資源條件及技術(shù)優(yōu)勢，選擇適合自己的技術(shù)路線，對吡喹酮的生產(chǎn)發(fā)展及市場推廣起到良好的指導(dǎo)意義。