蔡小麗，紀若云，張顯怡，石 喻

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004)

胰腺癌中的80%～90%為胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)，惡性程度高，預后差，患者5年總體生存率僅約7%[1]。胰腺癌發(fā)病隱匿，確診時多已屬進展期或發(fā)生轉移，可切除者僅占15%～20%[2-3]。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)標準[4]，目前胰腺雙期增強CT是術前診斷胰腺癌最常用的手段。既往研究[5]提出增強后胰腺實質(zhì)期腫瘤與周圍實質(zhì)密度差異與胰腺癌惡性程度相關，但未分析其與預后的關系。本研究基于彈性配準后的胰腺CT圖像，定量分析增強后PDAC與周圍實質(zhì)的CT值差及PDAC增強與平掃CT值差，觀察各CT值差與PDAC病理級別的關系及其對評估預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2014年1月-2018年12月150例于盛京醫(yī)院接受手術治療的PDAC患者，男89例，女61例，年齡35～86歲，平均(59.3±9.3)歲；參照文獻[6]胰腺癌分期標準，T1期31例， T2期73例，T3期46例。納入標準：①術前接受64層以上標準胰腺雙期增強CT檢查；②術前未接受放射及化學治療；③經(jīng)術后病理證實為PDAC；④隨訪資料完整。排除標準：①術前CT資料不全；②CT圖像層厚>2 mm或無法以2 mm層厚重建；③圖像存在偽影等問題而無法分析。術后對患者進行隨訪，每3～6個月復查胰腺增強CT或胰腺MRI，并行血清生化檢查，記錄患者總生存時間，即手術日至死亡或末次隨訪的時間間隔。

1.2 儀器與方法 檢查前患者禁食6～8 h。采用Tokyo Aquilion ONE 320排(640層)螺旋CT機行胰腺平掃及雙期增強掃描，進床速度46.8 mm/r；管電流250 mA；轉速0.75 s/r；探測器配置0.625 mm×0.625 mm；管電壓120 kV；矩陣512×512。之后以2.5～3.0 ml/s流率經(jīng)肘靜脈注入非離子型對比劑(碘普羅胺,370 mgI/ml)行增強掃描，胰腺實質(zhì)期(實質(zhì)期)平均成像時間延遲45 s，門靜脈期平均成像時間延遲70 s，三期相掃描層厚均為2 mm。

將所有數(shù)據(jù)導入3D Slicer 4.10(www.slicer.org)軟件，以實質(zhì)期圖像為固定相，對平掃期及門靜脈期圖像進行配準(圖1)。由2名具有10年以上腹部影像學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師在實質(zhì)期圖像上避開鈣化灶、胰膽管、胰周血管及偽影手動勾畫腫瘤各個層面感興趣區(qū)(region of interest, ROI)，并盡可能于腫瘤同一層面勾畫周圍胰腺實質(zhì)ROI，重建腫瘤及周圍胰腺實質(zhì)的三維容積感興趣區(qū)(volume of interest, VOI)。以Matlab R2018a(Math Works, USA)軟件提取3期圖像中腫瘤及胰腺實質(zhì)VOI的CT值，將VOI內(nèi)點對點CT值相減后，取其均值為最終結果，由此獲得腫瘤實質(zhì)期、門靜脈期及平掃期CT值差(CT實質(zhì)期-平掃期和CT門靜脈期-平掃期)和實質(zhì)期、門靜脈期腫瘤與胰腺實質(zhì)CT值的差值，即實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤和門靜脈期CT胰腺-腫瘤。

圖1 勾畫腫瘤及胰腺實質(zhì)VOI示意圖 A～C.分別為配準前平掃期(A)、實質(zhì)期(B)及門靜脈期(C)胰腺CT圖像，配準前同一腫瘤層面3期肝臟(黑星)、腸管(白星)及腸系膜上動脈(箭)未在同一層面； D.重建配準前腫瘤及胰腺實質(zhì)VOI； E～G.分別為配準后平掃期(E)、實質(zhì)期(F)及門靜脈期(G)胰腺CT圖像，同一腫瘤層面結構基本一致，實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤為CTd-CTc，門靜脈期CT胰腺-腫瘤為CTf-CTe，腫瘤CT實質(zhì)期-平掃期為CTc-CTa，腫瘤CT門靜脈期-平掃期為CTe-CTa； H.重建配準后腫瘤(g)及胰腺實質(zhì)(h)VOI

1.3 臨床及病理資料分析 由2名具有10年以上病理學診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師共同觀察大體標本中腫瘤位置(胰頭、體、尾)、大小、分化程度(高、中、低)、有無淋巴結轉移和手術切緣狀態(tài)(R0/R1，R0為肉眼及顯微鏡下均未見手術切緣腫瘤殘留；R1為肉眼未見手術切緣腫瘤殘留，顯微鏡下見手術切緣腫瘤殘留)，并評估腫瘤纖維間質(zhì)含量[7]：<33%為含量低；33%～66%為含量中等；>66%為含量高。記錄患者基本資料及實驗室生化檢查結果(CA19-9)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示非正態(tài)分布計量資料，以頻數(shù)表示計數(shù)資料。采用Spearman軼相關檢驗分析各CT值差與腫瘤分化程度、腫瘤纖維間質(zhì)含量的關系，|r|<0.4為低度相關，0.4≤|r|<0.7為中度相關，|r|≥0.7為高度相關。采用Kaplan-Meier法分析PDAC患者總生存率，以Cox比例風險模型行單因素及多因素分析其影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

150例PDAC中，高分化64例，中分化47例，低分化39例。實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤與腫瘤分化程度呈中度負相關(r=-0.67，P<0.05)，余CT差值與腫瘤分化呈低度相關，見表1。實質(zhì)期及門靜脈期CT胰腺-腫瘤與腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)含量均呈中度負相關(r=-0.51、-0.21，P均<0.05)，余CT差值與腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)含量無明顯相關。見圖2、3。

圖2 患者男，45歲，胰頭癌 A～C.分別為平掃期(A)、實質(zhì)期(B)、門靜脈期(C)增強CT圖像(紅色區(qū)域為腫瘤，黃色區(qū)域為胰腺實質(zhì)),實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤=59 HU； D.病理圖(HE, ×100)，腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)含量低

表1 PDAC各VOI的CT值差(HU)與腫瘤分化程度的相關性分析結果

圖3 患者女，57歲，胰頭癌 A～C.分別為平掃期(A)、實質(zhì)期(B)、門靜脈期(C)增強CT圖像(紅色區(qū)域為腫瘤，黃色區(qū)域為胰腺實質(zhì)),實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤=13 HU； D.病理圖(HE, ×100),腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)含量高

隨訪結束時，150例中，137例死亡，總生存時間28(16，42)個月；1年、3年及5年總生存率分別為92.67%、37.33%及10.00%。分別以3.0 cm(術后病理所見腫瘤最大徑的中位值)及各CT值差的中位值為分割點進行分組,分析組間生存率，實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤≥37 HU組和實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤<37 HU組1年、3年、5年總生存率分別為75.32%、19.48%、3.89%和97.26%、46.58%、13.69%(P均<0.05)；門靜脈期CT胰腺-腫瘤≥23 HU組和門靜脈期CT胰腺-腫瘤<23 HU組1年、3年、5年總生存率分別為79.45%、27.39%、4.11%和92.21%、37.66%、12.99%(P均<0.05)；以CT實質(zhì)期-平掃期、CT門靜脈期-平掃期中位值分組，組間總生存率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08、0.07)，見圖4。

圖4 PDAC患者生存曲線 A.以實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤中位值分組； B.以門靜脈期CT胰腺-腫瘤中位值分組

150例PDAC患者血清CA19-9為200.62(79.89,542.93) U/mL；腫瘤最大徑為3.00(1.80,6.50) cm。其中103例PDAC位于胰頭，18例位于胰體，29例位于胰尾。47例存在淋巴結轉移。137例手術切緣狀態(tài)為R0，13例為R1。單因素生存分析結果顯示腫瘤最大徑、分化程度、淋巴結轉移、手術切緣狀態(tài)、實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤及門靜脈期CT胰腺-腫瘤是PDAC患者總生存時間的影響因素(P均<0.05)；將其中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示腫瘤分化程度、淋巴結轉移、手術切緣狀態(tài)及實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤是PDAC患者總生存時間的獨立影響因素(P均<0.05)。見表2。

表2 影響PDAC患者生存時間的單因素及多因素分析結果

3 討論

目前標準雙期動態(tài)CT增強是診斷胰腺癌最有價值的手段，腫瘤強化方式反映其血供，與其生物學特性、惡性程度密切相關。劉鵬等[8]提出動脈期CT值差對診斷胰腺癌具有重要價值。YOON等[9]發(fā)現(xiàn)58%與周圍實質(zhì)強化差異小的胰腺腫瘤為高分化腫瘤。朱玉春等[5]發(fā)現(xiàn)腫瘤惡性程度與其強化程度成反比。本研究對肉眼所見PDAC平掃和增強CT強化差異進行量化分析，發(fā)現(xiàn)前述CT值差均與腫瘤分化程度相關，其中實質(zhì)期CT腫瘤-胰腺與腫瘤分化程度呈中度負相關。

胰腺癌預后受多種因素影響，其中腫瘤分化程度、淋巴結轉移、手術切緣狀態(tài)及臨床分期最為重要[10]，但多須經(jīng)手術獲得，可用于術前評估預后的參數(shù)較少。KIM等[11]報道，相比周圍胰腺實質(zhì)，增強CT中PDAC呈等密度強化者總生存時間長于呈較低密度者。FUKUKURA等[12]發(fā)現(xiàn)實質(zhì)期強化程度高的PDAC患者總生存時間長于強化程度較低者，且實質(zhì)期強化是影響PDAC患者預后的獨立因素。本研究中

實質(zhì)期及門靜脈期CT胰腺-腫瘤小于中位值的PDAC患者總生存時間長于差值大于中位值者，提示實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤是PDAC患者的獨立影響因素。

CT值差能校準個體差異，反映CT增強程度與腫瘤病理的關系。胰腺癌惡性程度不同，腫瘤在胰腺組織中所占比例亦不同。決定低級別腫瘤強化程度的是其內(nèi)占比較高的殘存胰腺組織，故其實質(zhì)期強化程度較高，CT胰腺-腫瘤較?。桓呒墑e腫瘤中很少或無胰腺組織殘留，決定其強化程度的是瘤體本身，實質(zhì)期腫瘤強化程度低，CT胰腺-腫瘤大，且腫瘤較大時，中心可出現(xiàn)灶性或片狀更低密度壞死區(qū)，CT胰腺-腫瘤更大[5]。另一方面，實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤小的腫瘤較差值大者殘存胰腺腺泡更多，纖維間質(zhì)含量更高[13]。纖維間質(zhì)多由疏松纖維組成，對血供影響較??；但致密纖維可壓迫小動脈而減少腫瘤血供，對腫瘤血液循環(huán)影響較大，使其強化程度較低[14]。

綜上，PDAC實質(zhì)期CT胰腺-腫瘤與腫瘤分化程度及纖維間質(zhì)含量均呈負相關，值差越小，腫瘤級別越低，患者生存時間越長，預后越好。但本研究為單中心回顧性研究，不可避免存在選擇性偏倚；增強CT無法精確定量腫瘤新生血管；觀察對象均為可切除性PDAC，且排除了接受新輔助治療者，導致結果存在偏倚。