黃元發(fā)，鄧峰，許輝，劉峰，杜紅，王愛華，胡兆鵬，劉凱

甲狀腺微小乳頭狀腺癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指腫瘤直徑在10 mm以下的甲狀腺癌，其惡性程度較低且預(yù)后較好[1]。隨著檢查技術(shù)的不斷改進(jìn)，PTMC的檢出率呈逐漸上升趨勢。2016年我國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的共識(shí)中推薦直徑≤0.5 cm的PTMC在侵襲性較低時(shí)可以考慮隨訪[2]。多灶性、甲狀腺外侵犯(extracapsular extension，ECE)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的侵襲性特點(diǎn)。單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC由于體積較小，常規(guī)二維超聲較難通過腫瘤邊界回聲及甲狀腺被膜中斷征象來判斷其侵襲性。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)能夠提供腫瘤的功能信息，在評估腫瘤良惡性及分期等方面有較大的優(yōu)勢[3]。王嫻等[4]研究提出DWI在甲狀腺乳頭狀癌惡性程度分級及侵襲性診斷方面有較高的價(jià)值，然而DWI是否有助于評估單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的侵襲性目前相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在探討DWI評估單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的價(jià)值，為臨床診斷及后續(xù)治療提供參考。

材料與方法

1.病例資料

選擇2015年1月-2019年10月經(jīng)手術(shù)病理確診未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的62例PTMC患者作為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2015年美國《成人甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》符合PTMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者年齡18～65歲；③手術(shù)證實(shí)為單發(fā)PTMC；④行頸部中央淋巴結(jié)清掃術(shù)且術(shù)后病理結(jié)果無轉(zhuǎn)移。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他部位腫瘤。②體內(nèi)存有金屬異物者。62例患者中，男20例，女42例，平均年齡(44.14±9.78)歲。根據(jù)術(shù)后病理診斷結(jié)果分為ECE組和無ECE組，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，該研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.檢查方法

超聲檢查采用飛利浦iu-22彩色超聲診斷儀，高頻探頭，頻率5～12 MHz。檢查時(shí)患者取仰臥位，頭部去枕，頸部頭略后仰，盡量暴露頸部，進(jìn)行甲狀腺病灶的常規(guī)超聲檢查。常規(guī)灰階掃描下觀察甲狀腺的大小、位置、邊界、鈣化和回聲情況，重點(diǎn)觀察結(jié)節(jié)與被膜等周圍組織的關(guān)系，觀察甲狀腺被膜是否中斷，失去正常甲狀腺被膜線狀回聲。彩色多普勒超聲觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊的血流分布數(shù)目、豐富程度。

MRI檢查采用GE Signa HDe 1.5T MRI成像系統(tǒng)，高分辨率雙通道表面線圈。患者取仰臥位，用海綿墊支撐頸部，將甲狀腺充分暴露，囑患者在掃描過程中勿吞咽。MRI常規(guī)序列掃描參數(shù)：頸部橫軸面T1WI，TR 520 ms，TE 14 ms；T2WI，TR 3500 ms，TE 95 ms；抑脂T2WI和冠狀面T2WI，TR 3000 ms，TE 85 ms；層厚3 mm，層間距1 mm，視野14 cm×14 cm，矩陣320×256，激勵(lì)次數(shù)4?；颊呔蠨WI檢查。DWI掃描參數(shù)：TR 3000 ms，TE 60 ms，擴(kuò)散加權(quán)敏感系數(shù)(b值)為500 s/mm2，視野14 cm×14 cm，矩陣96×128，層厚3 mm，層間隔1 mm，數(shù)據(jù)采集次數(shù)為6，掃描時(shí)間為80 s。根據(jù)b值自動(dòng)計(jì)算生成反映ADC值的ADC圖并進(jìn)行測量和記錄。

病理檢查：手術(shù)切除PTMC癌灶后，OCT包埋，Leic1950恒溫冷凍切片機(jī)冷凍切片，溫度設(shè)為-22～-20℃，切片厚度4 μm，快速 HE染色，光鏡觀察。每例標(biāo)本快速冰凍切片結(jié)束后其剩余組織均經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟切片，厚度3 μm，HE染色，光鏡觀察，查找可疑病變部位。將瘤周區(qū)域有癌細(xì)胞與非癌變甲狀腺組織交替生長定義為瘤周浸潤生長。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

本組62例患者中，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)50例無ECE，其中男16例，女34例，平均年齡43.58±9.71歲，納入無ECE組。超聲多表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲結(jié)節(jié)，邊界尚清，可見明顯連續(xù)、完整的甲狀腺被膜，未見明顯血流(圖1a、1b)，DWI示甲狀腺病變呈高信號，邊界清晰(圖1c)。病理提示癌組織局限于腺體內(nèi)，無浸潤性生長(圖1d)。12例病理發(fā)現(xiàn)ECE，其中男4例，女8例，平均年齡(47.00±8.84)歲，納入ECE組。超聲多表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲結(jié)節(jié)，邊界不清，結(jié)節(jié)靠近被膜并向被膜外凸出，可見被膜連續(xù)性中斷，周邊見較豐富血流(圖2a、b)，DWI圖示甲狀腺結(jié)節(jié)呈高信號，邊界尚清(圖2c)。病理提示瘤周浸潤性生長，侵犯被膜(圖2d)。無ECE組與ECE組患者的年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.113，P=0.270；χ2=0.008，P=0.929)。

圖1 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的超聲、DWI及病理檢查結(jié)果。a)二維超聲聲像圖；b)多普勒超聲聲像圖；c)DWI圖像示病變呈高信號，邊界清晰；d)鏡下見癌細(xì)胞無浸潤生長，無被膜侵犯。 圖2 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 PTMC的超聲、DWI及病理檢查結(jié)果。a)二維超聲聲像圖；b)多普勒超聲聲像圖；c)DWI圖像示病變呈高信號，邊界尚清；d)鏡下見癌細(xì)胞浸潤生長，侵犯被膜(箭)。

ECE組與無ECE組的超聲征象及ADC值比較見表1。

表1 ECE組與無ECE組的超聲征象及ADC值比較 (例)

兩組超聲征象近似，僅ECE組邊界不清比例、甲狀腺被膜回聲中斷比例高于無ECE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余超聲征象差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；ECE組的ADC值明顯低于無ECE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

利用超聲征象診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的準(zhǔn)確性分析見表2，超聲診斷的敏感度較低(46.15%)，特異度為77.55%，總體診斷符合率為70.97%。

ROC曲線分析顯示，ADC值診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的準(zhǔn)確性較高(AUC=0.863)，敏感度高于超聲診斷，但特異度略低于超聲診斷(表3)。本研究基于Logistic回歸模型，將超聲提示PTMC侵襲性的征象(邊界不清、甲狀腺被膜回聲中斷)以及ADC值進(jìn)行聯(lián)合，結(jié)果顯示超聲征象中甲狀腺被膜回聲中斷和ADC值的聯(lián)合可以準(zhǔn)確診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的侵襲性(AUC=0.922，圖3)，其最佳診斷點(diǎn)為0.462，其敏感度為83.33%，特異度為88.00%，擬合方程為Logit(P)=5.628-4.818×ADC值+2.025×甲狀腺被膜回聲中斷。

圖3 ADC值及其聯(lián)合超聲診斷單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的ROC曲線。

表3 ADC值及其聯(lián)合模型對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的診斷效能

討 論

大部分PTMC為單發(fā)灶且不伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，正確評估PTMC的侵襲性對于制定適宜的治療方案至關(guān)重要。常規(guī)超聲通過觀察腫瘤邊界與被膜等周圍組織的關(guān)系來判斷腫瘤有無侵襲性生長。由于單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC多數(shù)體積小，侵襲性弱，常規(guī)二維超聲體現(xiàn)侵襲性的典型征象不明顯，而且常規(guī)超聲在掃描過程中容易受操作者主觀因素影響，有人為壓迫或邊緣性小病灶的遺漏，使病灶顯示欠清晰[6]。DWI在臨床上的應(yīng)用日益成熟，DWI通過定量檢測細(xì)胞內(nèi)外水分子的運(yùn)動(dòng)來評估生物組織的功能特性，對鑒別診斷侵襲性與非侵襲性腫瘤及其鄰近結(jié)構(gòu)的受累均有重要價(jià)值[7]。郝永紅等[8]的研究結(jié)果表明DWI在預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌侵襲性及甲狀腺內(nèi)病變的檢出等方面有較高的應(yīng)用價(jià)值。但DWI是否有助于評估單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的研究鮮有報(bào)道。本研究以術(shù)后病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，旨在探討DWI評估單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的價(jià)值，為臨床診斷以及后續(xù)治療提供參考。

常規(guī)超聲可以準(zhǔn)確判斷甲狀腺乳頭狀癌的浸潤生長情況，但當(dāng)PTMC體積較小且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，超聲征象不典型，可能會(huì)出現(xiàn)漏診[9]。牛麗娟等[10]的研究表明超聲診斷甲狀腺疾病的符合率約為82%，但當(dāng)甲狀腺病灶<1 cm時(shí)，符合率下降為72.6%。本研究中ECE組與無ECE組的超聲征象近似，僅ECE組邊界不清比例、甲狀腺被膜回聲中斷比例高于無ECE組(P<0.05)，其余超聲征象差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。然而僅憑邊界不清、甲狀腺被膜回聲中斷作為依據(jù)并不足以準(zhǔn)確判斷PTMC的侵襲性，本研究中基于超聲征象判斷PTMC的侵襲性的敏感度較低(46.15%)，特異度尚可(77.55%)，總體符合率僅為70.97%；而且部分甲狀腺后方被膜會(huì)因超聲聲束衰減圖像顯示欠佳，側(cè)方被膜鄰近氣管，超聲診斷侵犯被膜的敏感度及符合率會(huì)下降[11]。因此超聲檢查對單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC是否存在侵襲性生長的預(yù)判效能并不高。

MRI受檢查醫(yī)師的影響較小，能顯示常規(guī)超聲無法探及的部位，如縱隔和咽旁等[12]。DWI可定量評價(jià)組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，而侵襲性高的腫瘤含有更高的細(xì)胞密度，更大的細(xì)胞核以及更多阻礙結(jié)構(gòu)以致其內(nèi)水分子擴(kuò)散受限[13]。Lu等[14]的研究表明ADC值在預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌侵襲性方面具有重要價(jià)值。本研究結(jié)果顯示ECE組的ADC值顯著低于無ECE組(P<0.05)，說明ADC值具有判斷單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的潛力，這與王嫻等[15]的研究結(jié)果近似。本研究中ADC值診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的準(zhǔn)確性較高(AUC=0.863)，其敏感度(100%)高于超聲診斷，但特異度(70%)略低于超聲診斷。單獨(dú)運(yùn)用DWI或超聲診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的符合率仍然不足。因此本研究將超聲提示PTMC侵襲性的征象與ADC值進(jìn)行聯(lián)合，結(jié)果顯示超聲征象中甲狀腺被膜回聲中斷和ADC值的聯(lián)合可以準(zhǔn)確診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的侵襲性(AUC=0.922)，其敏感度為83.33%，特異度為88.00%。說明在超聲診斷的基礎(chǔ)上聯(lián)合ADC值可提高PTMC侵襲性的診斷符合率，應(yīng)用數(shù)學(xué)模型的聯(lián)合診斷能夠獲得更高的準(zhǔn)確性。建議臨床可以記錄反映PTMC浸潤性生長以及被膜侵犯的超聲征象及ADC值，利用數(shù)學(xué)模型判斷其存在侵襲性的概率。

本研究存在以下局限性：①由于行DWI檢查的單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的病例數(shù)較少，使得研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；②甲狀腺DWI的最佳b值尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用b值為500 s/mm2進(jìn)行DWI檢查及ADC值計(jì)算，使得研究結(jié)果存在一定的局限性，在今后的研究中將繼續(xù)探討甲狀腺DWI的最佳b值。

綜上所述，超聲檢查是發(fā)現(xiàn)PTMC的基礎(chǔ)，DWI能夠提供甲狀腺組織的功能信息，兩者分別從形態(tài)學(xué)和功能成像的角度來判斷單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC的侵襲性，兩者的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高診斷單發(fā)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC侵襲性的準(zhǔn)確性，降低漏誤診率，為臨床診斷及后續(xù)治療提供參考。