周紅俐，陳世孝，任勇，張福洲，孫昊，金征宇

乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)是第二常見的腎細胞癌亞型，發(fā)病率約占10%～20%[1]。基于組織學(xué)特性，PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型，不同亞型的生物學(xué)差異決定了其不同的治療方案及臨床預(yù)后[2]，術(shù)前通過影像學(xué)檢查對亞型進行準確判斷意義重大。CT是目前公認的腎癌亞型鑒別及分期評價的參考標準，其能否進一步區(qū)分PRCC亞型的研究較少。本文回顧性分析了33例經(jīng)病理證實的PRCC的臨床及影像資料，旨在探討多期相CT對PRCC亞型的鑒別價值，為PRCC的治療和預(yù)后評估提供更為準確的信息。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2014年10月-2018年5月在北京協(xié)和醫(yī)院(27例)和南充市中心醫(yī)院(6例)泌尿外科診治的PRCC患者的病例資料，患者在獲取病理結(jié)果前均接受CT平掃及增強三期掃描。33例PRCC患者中，男24例、女9例，平均年齡(52.67±14.55)歲，包括Ⅰ型11例、Ⅱ型22例。18例患者通過體檢發(fā)現(xiàn)；7例患者因“腰部疼痛、血尿、雙下肢水腫、惡心嘔吐、尿蛋白陽性”入院，其中1例為直腸癌術(shù)后出現(xiàn)無痛性肉眼血尿；1例觸及左側(cè)肋弓下包塊入院；4例患者分別因腎上腺瘤、局灶節(jié)段性腎小球硬化、腦梗塞、前列腺癌行腹部檢查時偶然發(fā)現(xiàn)；3例為左腎占位復(fù)查增大、進一步增強檢查發(fā)現(xiàn)。2例患者因存在腎外惡性腫瘤病史被誤診為轉(zhuǎn)移瘤，1例為子宮肌瘤術(shù)后1年同時發(fā)現(xiàn)子宮多發(fā)占位及腎占位，另1例為前列腺癌放療后、內(nèi)分泌治療中新發(fā)現(xiàn)的右腎占位伴有右腎靜脈及下腔靜脈癌栓形成。

2.檢查方法

所有患者均行CT泌尿系成像，采用Siemens Somatom Definition Flash 雙源雙能量CT掃描儀?；颊呷⊙雠P位，行腹部平掃及多期相增強掃描，掃描范圍從膈頂至骨盆上緣。管電壓120～140 kVp，開啟實時動態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)CARE Dose 4D，準直128×0.6 mm，球管旋轉(zhuǎn)時間 0.28～0.5 s，Kernel值B30f medium smooth，螺距0.6～0.9，重建層厚及層間距5～8 mm。增強掃描采用雙筒高壓注射器以3.0～4.0 mL/s的流率注入非離子型對比劑(碘帕醇370 mg I/mL，上海博萊科信誼藥業(yè)有限責(zé)任公司；碘海醇350 mg I/mL，北京北陸藥業(yè)股份有限公司)100 mL，隨后加注100 mL生理鹽水。采用Bolus tracking閾值觸發(fā)掃描技術(shù)，ROI置于降主動脈與腹主動脈交界處，自動觸發(fā)閾值設(shè)定為100 HU，達到閾值后延遲7～12 s行皮髓質(zhì)期掃描，之后再分別延遲38～55 s、40～85 s行實質(zhì)期及延遲期掃描。

3.圖像分析

由兩名副高以上診斷醫(yī)師在對研究內(nèi)容及病理結(jié)果不知情的情況下對病灶進行分析，意見不統(tǒng)一時協(xié)商解決。測量腫瘤的大小，評價腫瘤異質(zhì)性(均勻/不均勻)，邊界(清楚/模糊)，集合系統(tǒng)是否受累，是否合并鈣化、囊變、壞死，伴隨的其他征象(淋巴結(jié)增大/靜脈血栓)，病灶的多期相CT值(平掃、皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期、延遲期)。計算皮髓質(zhì)期凈增CT值(皮髓質(zhì)期CT值-平掃CT值)、實質(zhì)期凈增CT值(實質(zhì)期CT值-平掃CT值)、延遲期凈增CT值(延遲期CT值-平掃CT值)、絕對洗脫率[(實質(zhì)期CT值-延遲期CT值)/(實質(zhì)期CT值-平掃CT值)]。興趣區(qū)(ROI)在皮髓質(zhì)期或?qū)嵸|(zhì)期具有最高CT值的區(qū)域上尋找并放置，匹配的ROI被放置在平掃及延遲期的相同位置，每個病灶各個期繪制三個不同的圓形ROI并取平均值，盡量放在病灶中心部位，如病灶均勻ROI則覆蓋到最大可測量區(qū)域(約一半到三分之二)，如病灶不均勻則避開鈣化、囊變、壞死區(qū)域。病理分級在2016年5月之前采用經(jīng)典的Fuhrman系統(tǒng)，之后采用2016年新版WHO/ISUP分級系統(tǒng)[3]。病理分級共分為G1、G2、G3、G4級，為便于統(tǒng)計分析，將G1、G2級歸為低級別腫瘤，將G3、G4級歸為高級別腫瘤。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件分析所有數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗進行分析。ROC曲線分析采用MedCalc 19.0軟件進行。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床指標比較

PRCC均為單發(fā)，左側(cè)18例、右側(cè)15例，其中位于腎臟上、下極的共20例，腫瘤最大徑范圍1.5～13.4 cm。兩型患者在性別(P=0.681)、年齡(P=0.562)、高危因素(P=0.149)、腫瘤最大徑(P=0.194)等方面無明顯差異。Ⅱ型PRCC的T分期、病理分級均顯著高于Ⅰ型(P=0.049、P=0.022)。見表1。

表1 兩型患者臨床指標的比較

2.CT特征比較

PRCC Ⅰ型(圖1)和Ⅱ型(圖2～4)在病灶形態(tài)(P=0.022)、CT分型(P=0.003)、邊界(P=0.049)、異質(zhì)性(P=0.033)、集合系統(tǒng)受累(P=0.015)、囊變壞死(P=0.049)等方面存在顯著差異，在鈣化(P=0.687)、淋巴結(jié)增大(P=0.143)、靜脈癌栓形成等方面無明顯差異(P=0.542)。見表2。

圖1 男，74歲，Ⅰ型PRCC。a)平掃示左腎中部類圓形占位，密度均勻，CT值約31HU；b)皮髓質(zhì)期示病灶邊界清楚，直徑約1.8cm，CT值約44HU；c)實質(zhì)期CT值約64HU；d)延遲期CT值約54HU。 圖2 女，37歲，Ⅱ型PRCC。a)平掃示左腎上極占位伴囊變壞死，CT值約37HU；b)皮髓質(zhì)期示病灶呈分葉狀，邊界部分模糊(箭)，最大徑約4.5cm×3.0cm，左腎上盞受累，CT值約85 HU；c)實質(zhì)期CT值約74HU；d)延遲期CT值約69HU。 圖3 男，33歲，Ⅱ型PRCC。a)皮髓質(zhì)期示病灶呈彌漫浸潤性生長，腹主動脈左旁淋巴結(jié)增大(箭)；b)實質(zhì)期示左腎靜脈癌栓形成(箭)。 圖4 男，31歲，左腎下極Ⅱ型PRCC，平掃示病灶中央多發(fā)片絮狀鈣化(箭)。

表2 兩型PRCC影像特征的比較

3.多期相CT值比較

兩亞型的平掃CT值、增強三期CT值、增強三期凈增CT值以及洗脫率如表3所示，兩亞型的平掃CT值、增強三期CT值、延遲期凈增CT值均無顯著差異(P>0.05)，兩型皮髓質(zhì)期凈增CT值分別為(17.18±17.60)HU、(38.91±22.31)HU，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.008)。兩型實質(zhì)期凈增CT值分別為(26.45±12.06)HU、(40.00±18.96)HU，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)。皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值分別取14HU、32HU時鑒別價值最大，兩者鑒別PRCC兩型的ROC曲線下面積分別為0.818、0.738(圖5)。

表3 兩型PRCC多期相CT值的比較

圖5 皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值鑒別PRCC亞型的ROC曲線。

討 論

PRCC是非透明細胞腎癌最常見亞型，主要分為兩類：Ⅰ型(嗜堿型)和Ⅱ型(嗜酸型)。Ⅰ型PRCC呈乳頭管狀結(jié)構(gòu)，被覆小細胞，胞漿稀少，單層排列；Ⅱ型PRCC呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，細胞體積大，核分級高，假復(fù)層排列[3]。研究證實PRCC亞型的基因組改變存在差異，大多數(shù)Ⅰ型腫瘤的特征是MET基因的改變，而Ⅱ型腫瘤的特征包括多種基因的改變，包括CDKN2A/B，SETD2和TFE3[4]。Ⅱ型PRCC中的特定亞組與不良的臨床預(yù)后相關(guān)，如CpG島甲基化子表型的腫瘤[5]。Ⅱ型較Ⅰ型PRCC患者的生存率降低、死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[6]。Ⅰ型常采用部分性腎切除術(shù)，術(shù)后只需定期隨訪；Ⅱ型因發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，常采用根治性腎切除術(shù)，術(shù)后需頻繁的隨訪及多樣化的全身治療[7]，因此術(shù)前明確區(qū)分PRCC亞型非常重要。

PRCC平均發(fā)病年齡53歲，7例患者≤40歲，發(fā)病年齡趨向年輕化，可能與現(xiàn)代社會環(huán)境、生活方式等相關(guān)。男性多于女性，比例約為2.7:1，與陸金金等[8]結(jié)論較一致。臨床癥狀不典型，半數(shù)以上通過體檢發(fā)現(xiàn)，與腫瘤惡性程度相對較低、生長緩慢有關(guān)。PRCC兩亞型在性別、高危因素方面無顯著差異，Ⅱ型PRCC平均發(fā)病年齡、腫瘤最大徑均略高于Ⅰ型，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與段崇鋒等[9]和Bindayi等[10]報道一致。戴辰晨等[11]則認為Ⅱ型腫瘤生長更快，其最大徑顯著大于Ⅰ型。Ⅱ型較Ⅰ型腫瘤的病理分期更晚、核分級越高，與Wong等[7]研究一致，證明病理分期及分級是PRCC重要的預(yù)后因素，存在上述差異可能與Ⅱ型腫瘤具有相對惡性的生物學(xué)特征相關(guān)。

兩種亞型PRCC在病灶形態(tài)、邊界、異質(zhì)性、囊變壞死等方面存在顯著差異，與多數(shù)研究一致[9,12-13]，Ⅰ型常為類圓形、邊界清晰、密度均勻，Ⅱ型常為分葉狀、邊界模糊、更易囊變壞死。Bindayi等[10]認為PRCC邊界大多清楚，均勻度較高，囊變壞死少見，在兩種亞型之間無顯著差異。王君廣等[14]認為兩型PRCC均易出現(xiàn)囊變壞死，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認為出現(xiàn)上述差異可能與病灶大小有關(guān)，Vikram等[15]報道直徑>3 cm的PRCC易出現(xiàn)不同程度的囊變壞死，本研究兩型最大徑相差較大(3.6 cm vs 5.5 cm)，而Bindayi等[10]、王君廣等[14]研究中兩型最大徑相近，前者均較小(<3 cm，2.8 cm vs 2.6 cm)，后者均較大(>3 cm，4.9 cm vs 5.1 cm)。Kim等[16]報道PRCC較透明細胞腎癌更易出現(xiàn)鈣化，蘇倩等[17]認為鈣化只在Ⅱ型PRCC中出現(xiàn)，本組Ⅰ、Ⅱ型PRCC均有鈣化但出現(xiàn)概率較低。鈣化主要為點狀，少數(shù)呈環(huán)形、片絮狀，均位于Ⅱ型病灶中央，與王君廣等[14]報道的鈣化均位于腫瘤周邊且呈蛋殼樣不同。CT分型中，局限外凸型是兩型最易出現(xiàn)的，Ⅱ型更易出現(xiàn)浸潤性生長(50% vs 0%)。Ⅱ型較Ⅰ型更易出現(xiàn)腫瘤擴散[12]，包括腎周侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腎靜脈癌栓形成，本研究腫瘤擴散均在Ⅱ型PRCC中出現(xiàn)，集合系統(tǒng)侵犯概率較高(9/22，40.9%)，可作為較特異的鑒別點之一。

兩種亞型PRCC在皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期呈輕中度強化。于海龍等[18]認為CT峰值出現(xiàn)的時期有助于透明細胞癌、PRCC、嫌色細胞癌的鑒別，本研究兩型PRCC增強峰均出現(xiàn)于實質(zhì)期，與上述研究相符。此外延遲期兩型PRCC強化程度均下降，與蘇倩等[17]結(jié)論一致。Ⅱ型PRCC在皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期強化均值高于Ⅰ型，延遲期Ⅱ型較Ⅰ型強化程度下降更明顯，可能與Ⅱ型惡性程度相對較高，腫瘤血管異常增殖程度更大有關(guān)。而王君廣等[14]則認為Ⅰ型PRCC在延遲期強化程度繼續(xù)輕度增加，Ⅱ型延遲期強化輕度下降。CT強化特征對PRCC亞型的區(qū)分是否有價值呢？部分專家[12-13]認為皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期Ⅱ型PRCC強化程度顯著高于Ⅰ型，戴辰晨等[11]則認為雖然兩型皮髓質(zhì)期CT值存在顯著差異，但實質(zhì)期CT值無明顯差異。此外部分學(xué)者[9-10,19]報道CT增強掃描對區(qū)分兩亞型無明顯幫助，本組結(jié)論與之相同，兩型PRCC毛細血管密度雖存在差異，但在強化程度上存在較大重疊。筆者同時分析了增強三期凈增CT值的差異，皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值對鑒別PRCC亞型有一定幫助，與陳杰等[12]結(jié)論大致相似，不同的是本研究以皮髓質(zhì)期凈增CT值差異明顯，后者以實質(zhì)期凈增CT值差異明顯。有研究[10]認為經(jīng)皮穿刺腎組織活檢才是PRCC亞型術(shù)前預(yù)測的可靠方式，本研究僅2例患者術(shù)前行CT引導(dǎo)下腎穿刺活檢，無法有效評估該指標。本研究皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值鑒別兩型的ROC曲線下面積均大于0.7，說明上述指標對預(yù)測PRCC亞型價值較高，當(dāng)皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值分別取14 HU、32 HU時鑒別價值最大，實質(zhì)期凈增CT數(shù)值與陳杰等[12]研究結(jié)果高度一致。

總之，Ⅰ、Ⅱ型PRCC在臨床指標、CT特征及多期相CT值等諸多方面存在不同，常規(guī)增強CT掃描參數(shù)存在較大重疊，皮髓質(zhì)期、實質(zhì)期凈增CT值對鑒別PRCC亞型有一定的幫助。本研究樣本量較小，有待將來納入更多病例進行多中心研究。