鄭慧，元小冬，張萍淑，王京，張健，李雪梅，劉業(yè)松

我國缺血性腦卒中患者腔隙性腦梗死發(fā)病率約為42.3%[1]，其中47%～75%的患者并發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙甚至血管性癡呆，嚴(yán)重降低了其生活質(zhì)量[2-4]，因此早期評估缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能現(xiàn)已成為亟須解決的重大問題。事件相關(guān)電位（event-relbted potentibl，ERP）是一種特殊的誘發(fā)電位，通過刺激、撤銷刺激神經(jīng)系統(tǒng)可客觀反映人體認(rèn)知加工時注意力、記憶力、思維等大腦神經(jīng)電生理改變，而認(rèn)知功能測評技術(shù)因具有較高的靈敏度和特異度而在臨床中得到廣泛應(yīng)用[5]。本研究旨在探討腔隙性腦梗死患者輕度認(rèn)知功能損傷神經(jīng)電生理特征及其臨床意義，以期為早期評定患者認(rèn)知功能提供客觀依據(jù)。

本研究創(chuàng)新點及局限性：

創(chuàng)新點：（1）本文研究了事件相關(guān)電位P1、N1、P2、N2、P3波群在腔隙性腦梗死患者輕度認(rèn)知功能損傷中的變化，目前臨床相關(guān)研究較少；（2）本研究結(jié)合了影像學(xué)檢查、事件相關(guān)電位、臨床表現(xiàn)的多模態(tài)綜合分析，最終得出事件相關(guān)認(rèn)知電位N2、P3波峰潛伏期、波幅改變是腔隙性腦梗死患者認(rèn)知功能損傷的亞臨床狀態(tài)的結(jié)論，可為今后研究提供參考依據(jù)。局限性：（1）本文研究對象抑郁自評量表（SDS）評分均在參考范圍，但三組性別構(gòu)成比、SDS評分存在統(tǒng)計學(xué)差異，存在選擇性偏倚，且本文并未對受試者定向力、回憶能力、命名能力、復(fù)述能力、三部命令、閱讀能力、書寫能力進(jìn)行評估，因此今后需擴大樣本量以校正性別差異及SDS評分差異、完善簡明智能狀態(tài)量表（MMSE）內(nèi)容評估，使結(jié)果結(jié)論更為精準(zhǔn)；（2）本研究是單中心研究，缺乏多模態(tài)量表檢測，且并未對腔隙性腦梗死患者不同梗死部位與腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3的相關(guān)性進(jìn)行研究，今后應(yīng)擴大樣本量、多中心聯(lián)合、多量表檢測進(jìn)一步研究證實。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2019年華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腔隙性腦梗死患者464例，均符合腦小血管病診治專家共識組制定的《腦小血管病診治專家共識》[1]中的腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）[6]評定無焦慮、抑郁情緒；（2）意識清楚；（3）簡明智能狀態(tài)量表（Mini-mental State Examination，MMSE）[6]評分≤30分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Toast分型為大動脈粥樣硬化型者；（2）有神經(jīng)疾病或精神疾病病史者；（3）認(rèn)知功能中重度減退者。根據(jù)MMSE評分將所有患者分為觀察1組（MMSE評分為27～30分，352例）和觀察2組（MMSE評分為21～26分，112例）；另選取本院同期體檢健康者100例作為對照組。三組年齡、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；三組性別、SAS評分、SDS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中觀察1組、觀察2組男性所占比例高于對照組，SAS評分、SDS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察2組SDS評分高于觀察1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬開灤總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2019020），并符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，且受試者對本研究知情同意。

表1 三組一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.2 方法

1.2.1 心腦血管疾病危險因素 調(diào)查受試者吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥情況。

1.2.2 腦梗死病灶分布情況 患者入院48 h內(nèi)應(yīng)用磁共振成像（GE Discovery MR 750W型）完成顱腦彌散加權(quán)成像掃描，以明確患者腦梗死病灶分布情況，包括額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側(cè)腦室。

1.2.3 腦聽覺ERP波群測評 首先，向受試者詳細(xì)講解試驗的過程、目的及注意事項，再指導(dǎo)其靜坐于具有良好隔音和電磁屏蔽效果的ERP多功能實驗艙內(nèi)，佩戴耳機，應(yīng)用經(jīng)典的Oddball范式以音頻2、音頻8作為聽覺誘發(fā)刺激，頻率2為小概率（20%）、頻率8為大概率（80%）。當(dāng)受試者聽到頻率2時則點擊鼠標(biāo)左鍵予以關(guān)注，預(yù)試驗后進(jìn)行正式試驗并完成數(shù)據(jù)采集。觀察受試者腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3波峰潛伏期、波幅在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時的變化情況。

1.2.4 認(rèn)知功能 采用MMSE評估并比較三組記憶力、注意力/計算力及執(zhí)行力情況，量表內(nèi)容主要包括定向力、記憶力、注意力/計算力、回憶能力、命名能力、復(fù)述能力、三部命令、閱讀能力、書寫能力及執(zhí)行力[2]。將記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力評分＜3分、＜5分、＜1分分別定義為相應(yīng)類別能力減退。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組心腦血管病危險因素比較 三組吸煙率、飲酒率及高血壓、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察1組、觀察2組吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察2組高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率高于觀察1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組糖尿病、高脂血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 觀察組1和觀察組2腦梗死病灶分布情況比較兩組額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側(cè)腦室梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3檢測結(jié)果

2.3.1 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期檢測結(jié)果 三組腦聽覺ERP波群P1在PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期及N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察2組腦聽覺ERP波群P1在PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組，N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組、觀察1組，觀察1組腦聽覺ERP波群N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組腦聽覺ERP波群P1在FZ、CZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期及N1、P2在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.3.2 腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅檢測結(jié)果 三組腦聽覺ERP波群N2在FZ導(dǎo)聯(lián)時波幅及P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察2組腦聽覺ERP波群N2在FZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于對照組，觀察1組、觀察2組腦聽覺ERP波群P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于對照組，觀察2組腦聽覺ERP波群P3在PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于觀察組1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅及N2在CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表5）。

表2 三組心腦血管疾病危險因素比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases in the three groups

表3 觀察組1和觀察組2腦梗死病灶分布情況比較〔n（%）〕Table 3 Distribution of cerebral infarction lesions of observation group 1 and observation group 2

表4 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期比較（±s，ms）Table 4 Comparison of latent period of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

表4 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期比較（±s，ms）Table 4 Comparison of latent period of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

注：與對照組比較，aP＜0.05；與觀察1組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) P1 N1 P2 FZ CZ PZ FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 100 66±15 66±19 63±25 147±27 150±27 148±23 239±32 234±29 234±32觀察 1 組 352 69±18 71±20 70±26 147±15 149±15 151±24 242±26 237±28 238±37觀察 2 組 112 70±20 73±24 75±32a 149±22 148±21 156±31 249±39 241±30 243±45 F值 1.491 2.345 3.545 0.290 0.145 2.086 2.423 1.244 1.038 P值 0.226 0.097 0.030 0.749 0.865 0.125 0.090 0.289 0.355組別 N2P3 FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 315±36 307±33 301±33 411±40 418±37 425±40觀察 1 組 328±55a 321±50a 321±47a 429±62a 439±62a 444±56a觀察 2 組 341±55ab 340±57ab 335±62ab 448±72ab 458±70ab 463±73ab F值 5.180 9.100 9.455 7.233 8.438 8.298 P 值 0.006 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅比較（±s，μV）Table 5 Comparison of amplitudes of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

表5 三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2、N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅比較（±s，μV）Table 5 Comparison of amplitudes of brain auditory ERP wave group P1，N1，P2，N2，P3 in the leads of FZ，CZ，PZ in the three groups

注：與對照組比較，aP＜0.05；與觀察組1比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) P1 N1 P2 FZ CZ PZ FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 100 2.5±2.1 2.1±1.9 1.3±1.7 -7.0±3.1 -6.1±2.8 -4.1±2.4 3.6±2.6 2.9±2.9 1.3±2.3觀察 1 組 352 2.0±1.7 1.8±1.4 1.2±1.4 -6.5±2.7 -5.6±2.4 -3.7±2.0 3.7±2.4 2.9±2.4 1.1±1.8觀察 2 組 112 2.4±2.4 1.9±1.7 1.3±1.3 -6.7±3.1 -5.8±2.7 -3.5±2.1 4.0±3.4 3.1±3.0 1.5±2.3 F值 2.728 1.238 0.223 1.337 1.329 1.965 0.561 0.157 1.751 P值 0.066 0.291 0.800 0.264 0.266 0.141 0.571 0.854 0.175 P3 FZ CZ PZ FZ CZ PZ對照組 2.7±2.6 -3.3±2.4 -2.8±2.0 5.1±2.8 5.1±2.6 5.3±2.3觀察 1 組 -1.8±2.9 -2.8±2.7 -2.4±2.2 4.1±3.1a 4.3±3.1a 4.4±2.7a觀察 2 組 -2.5±2.9a -2.6±2.8 -2.1±2.2 4.0±3.3a 4.1±3.2a 3.5±2.1ab F值 3.977 1.756 2.320 3.906 3.090 9.993 P值 0.019 0.174 0.099 0.021 0.046 ＜0.001組別 N2

2.4 三組記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力減退發(fā)生率比較 三組記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力減退發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中觀察2組記憶力、注意力/計算力減退發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察2組記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力減退發(fā)生率高于觀察1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

表6 三組記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力減退發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of the incidence decline in memory，attention/computing ability and execution abilityin the three groups

3 討論

腔隙性腦梗死是臨床常見的腦小血管病變，主要累及腦小穿支動脈和直徑為40～200 μm的小動脈、毛細(xì)血管及小靜脈，小動靜脈及毛細(xì)血管是構(gòu)成腦組織血供的基本單位，對腦功能具有重要作用[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察1組、觀察2組吸煙率、飲酒率及高血壓、高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率高于對照組，心腦血管疾病危險因素對神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性作用，其可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而加重腦損傷和認(rèn)知功能障礙[8-9]。腔隙性腦梗死患者多存在多發(fā)腦區(qū)梗死病灶，主要涉及額葉、顳葉、頂葉、枕葉、半卵圓中心、丘腦、海馬、基底核、側(cè)腦室。本研究結(jié)果顯示，兩組梗死病灶分布情況間無統(tǒng)計學(xué)差異。腦小血管具有運輸血液的作用，可調(diào)節(jié)腦血流、血-腦脊液屏障。神經(jīng)血管單元由血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周圍細(xì)胞、神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，可在結(jié)構(gòu)和功能上維持大腦微環(huán)境穩(wěn)定[10]。腔隙性腦梗死可因多發(fā)腦區(qū)結(jié)構(gòu)受損而產(chǎn)生一系列隱匿性或顯性認(rèn)知障礙、疲乏、情緒低落、平衡障礙、尿失禁等癥狀和體征。

腦聽覺ERP波群是由易受刺激物理特性影響的外源性感知電位P1、N1、P2及不易受刺激物理特性影響的內(nèi)源性認(rèn)知電位N2、P3組成，與注意力、辨認(rèn)、決策、記憶力等認(rèn)知功能相關(guān)，可反映大腦對外來信息的初步認(rèn)知加工過程[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察2組腦聽覺ERP波群P1在PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組，N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組、觀察1組，觀察1組患者腦聽覺ERP波群N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期長于對照組，可見僅P1在PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期隨受試者認(rèn)知功能減退而延長，其他外源性感知電位均無明顯改變，表明腔隙性腦梗死患者外源性感知反應(yīng)能力無明顯損傷，能夠完成對一般外來事物的感知識別，但內(nèi)源性認(rèn)知電位N2、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波峰潛伏期隨受試者認(rèn)知能力減退而延長，進(jìn)一步表明腔隙性腦梗死伴認(rèn)知功能正常患者認(rèn)知電位的波峰潛伏期較對照者已發(fā)生了明顯延長的電生理改變，出現(xiàn)信息認(rèn)知功能細(xì)微改變，且內(nèi)源性認(rèn)知電位N2、P3變化早于臨床認(rèn)知功能減退。認(rèn)知過程是自刺激引起感覺、帶來信息，并有意向性地選擇知覺，再對信息進(jìn)行初步加工，最后進(jìn)行高層次的分析和總結(jié)[12]。研究表明，無癥狀性腦梗死患者大腦灰質(zhì)體積與其認(rèn)知功能相關(guān)，且患者P3波峰潛伏期與額葉、顳葉、海馬體積呈負(fù)相關(guān)，P3波幅與額葉、顳葉體積呈正相關(guān)[13]。

本研究結(jié)果顯示，三組腦聽覺ERP波群P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅及N2在CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察2組腦聽覺ERP波群N2在FZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于對照組，觀察1組、觀察2組腦聽覺ERP波群P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于對照組，觀察2組腦聽覺ERP波群P3在PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅小于觀察組1，可見受試者外源性感知電位P1、N1、P2在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅無明顯變化，而內(nèi)源性認(rèn)知電位N2在FZ導(dǎo)聯(lián)時波幅、P3在FZ、CZ、PZ導(dǎo)聯(lián)時波幅均隨認(rèn)知能力減退而降低；另外，腔隙性腦梗死伴認(rèn)知功能正?；颊逷3波幅降低早于臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)，進(jìn)一步表明腔隙性腦梗死伴認(rèn)知功能正常的患者處于亞臨床認(rèn)知損傷狀態(tài)。目前關(guān)于內(nèi)源性認(rèn)知電位P3的腦內(nèi)起源尚不完全明確，可能與頂下聯(lián)絡(luò)區(qū)、額葉前部、丘腦內(nèi)側(cè)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、海馬、杏仁核等皮質(zhì)、皮質(zhì)下和邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)有關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，腔隙性腦梗死患者多發(fā)梗死病灶涉及多個腦區(qū)。神經(jīng)血管單元損傷是腦聽覺ERP波群電生理改變的病理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致大腦對刺激信息做出的認(rèn)知加工能力出現(xiàn)異常，本研究結(jié)果還顯示，觀察2組記憶力、注意力/計算力減退發(fā)生率高于對照組，觀察2組記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力損傷發(fā)生率高于觀察1組，可見腔隙性腦梗死伴輕度認(rèn)知功能損傷患者在記憶力、注意力/計算力、執(zhí)行力方面均出現(xiàn)明顯功能障礙。研究顯示，腔隙性腦梗死常可導(dǎo)致慢性或隱匿性進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙或血管性癡呆，主要認(rèn)知功能損傷特征表現(xiàn)為注意力及執(zhí)行力障礙，記憶功能受累中的再認(rèn)知功能相對保留，符合皮質(zhì)下?lián)p傷的典型表現(xiàn)[15-16]，本研究結(jié)果與之相似。腦聽覺ERP波群ERP技術(shù)可于腔隙性腦梗死患者發(fā)病早期動態(tài)觀察其神經(jīng)認(rèn)知電生理狀態(tài)，若患者出現(xiàn)亞臨床狀態(tài)則及時予以干預(yù)性康復(fù)治療，以提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，腔隙性腦梗死患者腦聽覺ERP波群P1、N1、P2無明顯電生理改變，但腦聽覺ERP波群N2、P3波峰潛伏期可隨患者認(rèn)知功能減退而延長、波幅明顯降低，即認(rèn)知電位改變是腔隙性腦梗死患者輕度認(rèn)知功能損傷的亞臨床狀態(tài)。

本文無利益沖突。