苗 旺 趙 珂 郭俊爽 張書語 申楠楠 王慧彬 荊 婧 黃培培 張麗娜 滕軍放△

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 2)平頂山市第一人民醫(yī)院，河南 平頂山 467000

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是一種潛在危及生命的腦卒中亞型，其病死率接近35%。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者通常與凝血障礙并存，而凝血障礙疾病的進展、住院時間對預(yù)后產(chǎn)生重大影響。為了提高患者的預(yù)后，急性期除了防止動脈瘤再破裂出血，還要防止深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)[1]。凝血功能的下降，尤其是纖溶系統(tǒng)激活增加了再出血的風(fēng)險，凝血功能亢進又可導(dǎo)致大范圍小血管(小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管)血栓的形成[2-3]。在這種情況下應(yīng)用抗纖溶激活藥物或抗凝藥物的風(fēng)險和收益是復(fù)雜和不確定的。這就需要明確aSAH患者急性期的凝血狀態(tài)。研究表明aSAH第3天患者凝血因子功能亢進，并易形成DVT[2]。而對發(fā)病首日患者的凝血狀態(tài)，尤其是凝血因子功能和纖溶系統(tǒng)是否激活目前還沒有研究報道。血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)較傳統(tǒng)的凝血功能監(jiān)測具有明顯的優(yōu)勢，能客觀迅速地評估患者的整體凝血功能，反映包括凝血因子、纖維蛋白原、血小板、纖溶系統(tǒng)，以及紅、白細(xì)胞在內(nèi)的整體凝血過程的全貌，可應(yīng)用于多種疾病的凝血功能和纖溶功能的評測[4-7]。格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale，GCS)反映患者意識障礙的程度，其是否受到aSAH凝血狀態(tài)的影響，目前尚不清楚。本研究旨在探討aSAH首日患者凝血功能和纖溶系統(tǒng)的變化，并分析其與反映意識障礙程度的相關(guān)性。為重癥aSAH患者首日精細(xì)化管理提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對象和分組前瞻性納入2017-06―2019-01鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥科收治的aSAH患者40例，入院時臨床表現(xiàn)和特征見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭部CT或CTA確診的aSAH患者[8]；(2)發(fā)病24 h內(nèi)；(3)入院年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭部外傷；(2)缺血性或出血性卒中；(3)血管畸形；(4)其他原因影響患者凝血功能，如服用抗凝藥物或患有血液系統(tǒng)疾病等。記錄臨床癥狀、體征、人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、既往史、吸煙、飲酒史和實驗室數(shù)據(jù)。另選取20例性別、年齡相匹配的健康體檢者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無血液病；(2)未服用抗血小板或抗凝血劑藥物，近期3個月內(nèi)無避孕藥應(yīng)用史；無尿毒癥、肝硬化、惡性腫瘤、慢性心臟病或肺病等影響凝血狀態(tài)的疾病史。蛛網(wǎng)膜下腔出血組與對照組基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。aSAH患者入院時由2位資深醫(yī)師進行臨床檢查和GCS評分，依據(jù)GCS評分將患者分為GCS>7亞組和GCS≤7亞組。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其近親屬書面知情同意。

表1 40例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者入院時臨床癥狀和體征

1．2實驗方法和項目患者入院時采靜脈血行TEG(TEG 5000，Haemoscope companies，Niles，Illinois，USA)和常規(guī)凝血功能檢測，具體方法和步驟按說明書進行。TEG參數(shù)包括反應(yīng)凝血因子功能的反應(yīng)時間的R值(reaction time)，反應(yīng)纖維蛋白原功能的Angle(角度)和K值，反應(yīng)血小板功能的MA值(maximal amplitude)，反應(yīng)纖溶系統(tǒng)功能的EPL和LY30。

2 結(jié)果

2．1常規(guī)凝血六項結(jié)果比較對照組和aSAH組相比，凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血酶時間(APTT)，纖維蛋白原(FIB)，凝血酶時間(TT)，D-二聚體(D-Dimer)，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 蛛網(wǎng)膜下腔出血患者首日和對照組常規(guī)凝血功能檢查各項指標(biāo)比較

2．2蛛網(wǎng)膜下腔出血首日患者和對照組基礎(chǔ)資料和血栓彈力圖各項指標(biāo)比較與對照組相比，aSAH組TEG-R值顯著降低(4.18±1.54 vs 6.61±0.95)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。而反應(yīng)纖溶系統(tǒng)功能的LY30和EPL2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，反應(yīng)纖維蛋白原功能的K值、Angel角，反應(yīng)血小板功能的MA值也均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。見表3。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血一患者實例TEG-R=3.8(正常值5～10 min)，示凝血因子功能明顯增強；而反應(yīng)纖維蛋白原功能的K值、Angle值，反應(yīng)血小板聚集功能的MA值，反應(yīng)纖維溶解系統(tǒng)功能的EPL，LY30值均處于正常值范圍內(nèi)；CI值向偏凝的趨勢進展。

2．3亞組結(jié)果分析GCS≤7和GCS>7兩亞組患者年齡，性別，吸煙，飲酒相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。GCS≤7亞組較GCS>7亞組TEG-R值明顯下降(3.32±1.04 vs 5.24±1.41)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。而反應(yīng)纖溶系統(tǒng)功能的LY30和EPL無顯著性差異(P>0.05)；其他K值、Angel角，MA值也均無顯著性差異(P>0.05)。見表3。

表3 蛛網(wǎng)膜下腔出血首日患者和對照組基礎(chǔ)資料和血栓彈力圖各項指標(biāo)比較

2．4反應(yīng)意識障礙程度GCS評分和反應(yīng)凝血因子功能的TEG-R相關(guān)性分析TEG-R與GCS間具有相關(guān)性(r=0.551，P<0.001)。

3 討論

本研究顯示在aSAH首日患者TEG-R值明顯降低，意識障礙較重的GCS≤7亞組TEG-R值降低更明顯，且GCS與TEG-R值兩者間存在顯著相關(guān)；說明在aSAH首日，患者血液不僅處于凝血因子功能增強狀態(tài)，且病情越重凝血因子功能增強的程度越明顯。這種凝血因子增強的狀態(tài)，反應(yīng)內(nèi)源性和外源性凝血因子功能的常規(guī)凝血功能檢查不能明顯顯示，而反應(yīng)凝血因子總體功能的TEG-R值可以表現(xiàn)出來。aSAH首日患者的纖溶系統(tǒng)未被異常激活，且纖維蛋白原和血小板功能也未發(fā)生明顯變化。

既要預(yù)防再出血和又要預(yù)防DVT，是aSAH患者急性期管理中需要面對的一個思維矛盾和實際難題，往往發(fā)病首日就需要臨床醫(yī)生做出抉擇。雖然早期處理動脈瘤是不錯的方法，但鑒于部分患者病情危重，腦血管痙攣因素的存在，患者術(shù)前檢查和評估需要完善等原因，許多患者首日不能進行外科或介入手術(shù)。這需要神經(jīng)重癥醫(yī)師面對出血和血栓形成的兩難抉擇。再次出血會影響患者預(yù)后和增加患者的死亡率[9]，但是DVT同樣也會影響患者的預(yù)后和增加死亡率[2，10-11]。這就需要首先明確aSAH后患者的凝血狀態(tài)如何。本研究顯示aSAH首日患者TEG-R值明顯降低，意識障礙較重的GCS≤7亞組TEG-R值降低更明顯，且GCS與TEG-R值兩者間存在顯著相關(guān)，說明aSAH首日患者血液處于凝血因子功能增強或亢進的高凝狀態(tài)，提示aSAH發(fā)生后機體處于偏向于高凝的狀態(tài)來達到止血和防止再出血的目的，而非以往擔(dān)心的血液不凝狀態(tài)。其機制可能為：血管和組織損害急性期，aSAH患者血液中不僅血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)明顯增加[12]；組織因子(tissue factor，TF)也明顯增加，組織因子途徑抑制因子(tissue factor pathway inhibition，TFPI)減少，激活的蛋白酶C(activated protein C，APC)未激活，即TF-TFPI-APC系統(tǒng)失衡有關(guān)[2]。TF-TFPI-APC系統(tǒng)在機體正常的凝血因子激活、功能調(diào)節(jié)中具有十分重要的作用，維持血液既具有流動性又有凝結(jié)勢能的平衡狀態(tài)。該系統(tǒng)的失衡，使血液凝血因子功能不斷增強而處于高凝狀態(tài)。既往研究表明在SAH、顱腦外傷、骨折等急性期患者的DVT發(fā)生率明顯升高[2，13]，就是這種高凝狀態(tài)超過了自我保護的程度而導(dǎo)致血栓形成。同時本研究顯示病情越重，患者的凝血因子功能越強，提示對于意識障礙程度較深者尤其要警惕這種高凝狀態(tài)，避免DVT給治療帶來額外的困難和挑戰(zhàn)。

本文還顯示aSAH患者和對照組的常規(guī)凝血功能檢查無明顯差異。其原因可能是，常規(guī)的凝血功能檢查人為的將凝血啟動的過程分為內(nèi)源性和外源性途徑，不能真實反映凝血啟動的全貌，而TEG是患者凝血因子激活后所有功能的集合作用，能夠反映患者凝血因子的整體功能，更能顯示凝血功能的差別；也可能是兩種檢查所用方法不同、靈敏度不同所致。提示臨床管理aSAH急性期患者的凝血狀態(tài)時除了常規(guī)的凝血功能檢查，應(yīng)該重視TEG在臨床管理中的作用[4]。

既往因擔(dān)心再出血，建議應(yīng)用抗纖溶激活的藥物，但導(dǎo)致患者DVT增加，預(yù)后變差[10]。aSAH患者急性期是否抗纖溶治療，需要依據(jù)纖溶系統(tǒng)是否被異常激活。纖溶系統(tǒng)分為原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶，原發(fā)性纖溶是未形成血栓的纖維蛋白(原)被降解成纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)的過程，繼發(fā)性纖溶是已形成的血栓中的鉸鏈在一起的纖維蛋白被降解成D-二聚體的過程。本研究顯示在aSAH首日患者常規(guī)凝血功能反應(yīng)原發(fā)纖溶功能的FDP和繼發(fā)纖溶功能的D-二聚體，TEG中反應(yīng)纖溶系統(tǒng)功能的LY30、EPL，與對照組相比無顯著性差異，且在病情較重的GCS≤7亞組也與病情較輕的GCS>7亞組雖有升高但無顯著性差異，說明在aSAH首日患者的纖溶系統(tǒng)未被異常激活，機體處在凝血因子功能增強的保護性高凝狀態(tài)，以便在破裂動脈瘤局部形成合適的血栓來防止再出血，但機體還沒有形成廣泛的血栓需要纖溶異常激活來降解血栓。因此aSAH首日早期應(yīng)用抗纖溶藥物可能會弊大于利。既往認(rèn)為急性期應(yīng)用或短期應(yīng)用抗纖溶藥物可以降低動脈瘤再破裂出血的風(fēng)險[14]，但事實是病死率或嚴(yán)重致殘率并沒有改善，且DVT發(fā)生率增高8.5倍，并可誘發(fā)癲癇[9，15]；甚至有研究表明抗纖溶治療不僅不能降低再出血的風(fēng)險，反而增加了血栓事件風(fēng)險和延長住院時間[16-17]。因此，在aSAH急性早期不建議常規(guī)抗纖溶治療，而是需要在檢測纖溶系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)上再決定。

本研究存在的局限性：首先，單中心研究；其次，樣本數(shù)較?。坏谌催M行動態(tài)觀察研究和干預(yù)研究。下一步需要深入開展多中心、大樣本、干預(yù)、動態(tài)研究。

aSAH首日患者處于凝血因子功能增強的高凝狀態(tài)，且病情越重越明顯，纖溶系統(tǒng)未被激活。這種相對高凝和纖溶未被激活狀態(tài)可能是一種保護性反應(yīng)，以便及時在血管破裂局部形成血栓，或使已形成的血栓更加牢固防止再出血。如果我們應(yīng)用止血或抗纖溶藥物會使血栓形成的趨勢大大增加，超過了適度保護的“度”，就會導(dǎo)致DVT或栓塞事件的發(fā)生。在aSAH第3天時這個“度”是TEG-R值3.65[2]，而首日“度”的值尚需進一步研究。這將對aSAH首日患者管理的決策起到積極地指導(dǎo)作用。