陳小英，鄭 捷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

脛前黏液性水腫（pretibial myxedema，PTM）是一種限局性黏蛋白沉積癥，常伴發(fā)于毒性彌漫性甲狀腺腫,即格雷夫斯病(Graves′disease，GD），在GD患者中的發(fā)生率為1.5%～1.7%，大多數(shù)PTM患者同時(shí)伴有甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）相關(guān)的格雷夫斯眼病（Graves′ophthalmopathy，GO）。PTM患者臨床常表現(xiàn)為脛前非凹陷性的彌漫性水腫，可伴有結(jié)節(jié)和斑塊的形成，患者通常無(wú)自覺(jué)癥狀，偶有瘙癢或微痛[1]。PTM的主要組織病理特點(diǎn)為表皮角化過(guò)度，真皮下層網(wǎng)狀層水腫明顯，膠原纖維束分離，大量黏蛋白沉積，伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且黏蛋白經(jīng)阿辛藍(lán)染色后呈陽(yáng)性。PTM按病程可分為活動(dòng)期及靜止期，活動(dòng)期皮損的病理表現(xiàn)以透明質(zhì)酸聚集和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而靜止期病理表現(xiàn)以纖維化為主。超聲作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的檢查工具，被廣泛應(yīng)用于各類皮膚病如皮膚感染、皮膚腫瘤、硬皮病等的診斷及療效評(píng)價(jià)[2-3]，尤其是皮膚超聲影像學(xué)檢查為皮膚病變厚度的定量評(píng)估提供了可能性。關(guān)于PTM的發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確。多項(xiàng)研究顯示，血清促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）水平的升高與GD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。

由于臨床PTM患者較少見(jiàn)，故鮮有關(guān)于該病的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究。本研究分析和總結(jié)了我院確診的40例PTM患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征，參照溫哥華瘢痕評(píng)分量表，首次提出了PTM皮損嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)分量表，以簡(jiǎn)潔評(píng)估PTM患者的皮損嚴(yán)重程度和活動(dòng)度，為后續(xù)的療效判定提供客觀依據(jù)。該量表中主要的客觀評(píng)分項(xiàng)目包括皮損累及的面積、顏色和質(zhì)地，同時(shí)也包含主觀癥狀，即是否有瘙癢或者疼痛，以及皮損活動(dòng)進(jìn)展情況。同時(shí)，本研究對(duì)這40例患者進(jìn)行量表評(píng)分驗(yàn)證，分析該自建量表評(píng)分與血清TRAb水平及超聲測(cè)量皮損真皮厚度間的相關(guān)性，旨在提高評(píng)估PTM疾病嚴(yán)重程度的精準(zhǔn)率，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)臨床療效提供客觀依據(jù)。

資料與方法

一、資料

2015年1月至2018年12月期間，收集上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科確診的40例PTM患者。所有PTM患者均由2位以上的皮膚科醫(yī)師作出臨床診斷，并經(jīng)皮膚病理活檢證實(shí)，且均同時(shí)有GD病史。40例患者中，男性24例，女性16例；年齡為23～67歲，平均年齡為（44.6±13.0）歲；PTM病程為0.5個(gè)月至9年，中位病程為3年；GD病程為3個(gè)月至20年，中位病程為6年。本組38例患者伴發(fā)GO，病程為2個(gè)月～10年，平均病程為（3.6±3.0）年。所有患者入院后，均對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查、拍照記錄皮損、血液生化檢測(cè)（包括血清TRAb測(cè)定）、超聲測(cè)量皮損真皮厚度等。

二、方法

1.PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表的建立：臨床上PTM主要分為如下4型。①?gòu)浡[型，表現(xiàn)為彌漫非凹陷性水腫；②斑塊型，在非凹陷性水腫的基礎(chǔ)上出現(xiàn)突起的斑塊；③結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為邊界清晰的結(jié)節(jié)；④象皮病型，出現(xiàn)結(jié)節(jié)伴有明顯淋巴水腫（見(jiàn)圖1）。國(guó)內(nèi)有學(xué)者主張將PTM分為活動(dòng)期、穩(wěn)定期、硬化期和消退期4期，其臨床分期評(píng)估的指標(biāo)包括4個(gè)病變的臨床體征，即皮損的大小和厚度、新皮損的出現(xiàn)、紅斑、纖維化，評(píng)估時(shí)間為近1個(gè)月[5]。在此分型和分期的基礎(chǔ)上，本研究參考溫哥華瘢痕評(píng)定量表[6]，初步提出適用于PTM的評(píng)分量表，即根據(jù)患者的皮損范圍、顏色、質(zhì)地、伴隨的自覺(jué)癥狀和進(jìn)展進(jìn)行合計(jì)評(píng)分，合計(jì)最低分為3分，最高分為11分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明PTM嚴(yán)重程度越重、活動(dòng)度越高（見(jiàn)表1）。

采用該量表對(duì)本研究的40例PTM患者進(jìn)行評(píng)分。

2.血清TRAb水平檢測(cè)：所有患者入院后的次日清晨抽取靜脈血5 mL，靜置離心后分離血清，儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱中備用。使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國(guó)羅氏診斷公司），采用M22-TBII（TSH-binding inhibitor immunoglobulin）法檢測(cè)血清中的TRAb水平，其原理為TRAb與生物素標(biāo)記的M22競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，通過(guò)檢測(cè)放射性標(biāo)記M22與其受體結(jié)合的抑制性來(lái)檢測(cè)TRAb水平[7]。陽(yáng)性結(jié)果為≥1.75 IU/L，本法為半定量檢測(cè)，當(dāng)數(shù)值大于40 IU/L時(shí)，讀取為>40 IU/L。

圖1 4種不同類型患者的PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分

表1 PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表

3.超聲測(cè)量皮損真皮厚度：超聲檢查可清晰顯示皮膚表皮、真皮及皮下組織結(jié)構(gòu)。表皮層為高回聲，真皮層為帶狀中等回聲，皮下脂肪為低回聲，淺筋膜為縱行走向的線狀高回聲，表皮、真皮和皮下脂肪之間的界限清晰。本研究應(yīng)用超聲（百勝M(fèi)ylab90，頻率13 MHz，探頭型號(hào)LA5423）測(cè)量左右兩側(cè)小腿皮損處的真皮厚度，其中斑塊型、結(jié)節(jié)型選擇皮損增厚最明顯處測(cè)量；彌漫水腫型和象皮病型，則選擇“外踝與腓骨頭連線中下1/4處”測(cè)量[8]，以較嚴(yán)重一側(cè)的數(shù)值作為最終的觀察指標(biāo)。

4.PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)分量表與實(shí)驗(yàn)室資料間的相關(guān)性分析：對(duì)患者的PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分結(jié)果與其血清TRAb水平、超聲測(cè)量皮損真皮厚度間進(jìn)行相關(guān)性分析，檢驗(yàn)兩者之間是否存在相關(guān)性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（）表示，相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)分

采用PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表對(duì)40例患者進(jìn)行評(píng)分，最高者為11分（1例），最低者為3分（1例），平均評(píng)分為（7.2±1.9）分。其中，彌漫水腫型13例，平均評(píng)分為（5.8±1.6）分；斑塊型12例，平均評(píng)分為（7.4±1.7）分；結(jié)節(jié)型11例，平均評(píng)分為（7.4±1.5）分；象皮病型4例，平均評(píng)分為（10.3±0.5）分（見(jiàn)圖1）。

二、血清TRAb水平

40例患者入院時(shí)的血清TRAb水平均高于正常值（<1.75 IU/L），其中31例（77.5%）>40 IU/L，7例（17.5%）在30～40 IU/L之間，2例（5.0%）在20～30 IU/L之間。

三、超聲測(cè)量皮損真皮厚度

40例患者皮損真皮厚度為4.2～10.4 mm，平均值為（6.4±1.6）mm（見(jiàn)圖2）。

圖2 超聲測(cè)量PTM患者皮損真皮厚度

四、PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分與血清TRAb水平間的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，40例PTM患者的疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分與其血清TRAb水平間呈正相關(guān)（r=0.616，P<0.000 1）（見(jiàn)圖3A）。

五、PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分與超聲測(cè)量皮損真皮厚度間的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，40例PTM患者的疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分與其超聲測(cè)量皮損真皮厚度間呈正相關(guān)（r=0.680，P<0.000 1）（見(jiàn)圖3B）。

圖3 PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度量表評(píng)分與血清TRAb水平及皮損真皮厚度間的相關(guān)性

討論

PTM是一種較罕見(jiàn)的限局性黏蛋白沉積癥，其最常發(fā)生于GD患者中[9]。但也偶有報(bào)道顯示，PTM皮膚損害可出現(xiàn)于甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退的患者中。

一、PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)分量表

PTM可分為4種亞型，即彌漫水腫型、結(jié)節(jié)型、斑塊型、象皮病型。近期，我國(guó)有學(xué)者建議在此基礎(chǔ)上增加腫瘤型和混合型[5]。但筆者總結(jié)我科的臨床經(jīng)驗(yàn)后，更傾向于采用傳統(tǒng)的第一種分型。為明確規(guī)范本文中皮疹的描述和診斷，本研究中單個(gè)的較大腫塊歸于結(jié)節(jié)型的范疇；若患者存在2種以上的皮損形態(tài)，則以主要形態(tài)命名該亞型。

本研究在PTM臨床分型的基礎(chǔ)上，參照溫哥華瘢痕評(píng)分量表，首次提出了PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)定量表，以指導(dǎo)臨床對(duì)PTM患者嚴(yán)重程度和活動(dòng)度進(jìn)行更精確地描述，且為后續(xù)的療效判定提供客觀依據(jù)。該量表中主要的客觀評(píng)分項(xiàng)目包括皮損累及的面積、顏色和質(zhì)地，同時(shí)該量表也評(píng)估患者的主觀癥狀，即是否有瘙癢或者疼痛，若有則計(jì)1分。值得注意的是，大部分PTM患者沒(méi)有自覺(jué)癥狀，個(gè)別患者偶有瘙癢，而疼痛多見(jiàn)于結(jié)節(jié)型患者，為局部壓迫引起，嚴(yán)重時(shí)可影響穿鞋、步行。另外，如果1個(gè)月內(nèi)皮疹有新發(fā)或進(jìn)行性加重，則反映疾病存在活動(dòng)，該項(xiàng)指標(biāo)加1分。如此，3個(gè)體征的評(píng)分分別為1～3分，疼痛或者瘙癢癥狀為1分，疾病活動(dòng)計(jì)1分，總分為11分?；颊咴u(píng)分為3～11分不等，分值越高提示疾病嚴(yán)重程度越重和活動(dòng)度越高。本研究的40例患者入院時(shí)PTM評(píng)分最低為3分（1例），最高為11分（1例），平均評(píng)分為（7.2±1.9）分。其中，有5例患者出現(xiàn)皮疹瘙癢，3例患者的皮疹有壓痛，8例患者的皮疹在1個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展和加重。同時(shí)，本研究中有2例患者病程較短，分別為0.5個(gè)月和3個(gè)月，皮損為淡粉紅色，觸之柔軟，皮膚活檢手術(shù)中均有透明黏液樣的黏性物質(zhì)流出，考慮其皮損處于急性炎癥期，透明質(zhì)酸大量形成，還未到膠原的增生和纖維化期。當(dāng)然，本研究建立的量表在也存在一定的不足，如患者在經(jīng)外用激素封包、大功率長(zhǎng)波紫外線照射治療后，皮損的厚度和硬度會(huì)得到明顯改善，但其皮損面積的變化卻不顯著，且經(jīng)激素和照光治療后患者易出現(xiàn)皮膚色素沉著，故還有待今后進(jìn)行改進(jìn)。如由2位醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分，取平均值，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行一定的培訓(xùn)后，讓患者也進(jìn)行自我評(píng)分作為參考。

二、血清TRAb水平在PTM發(fā)病中的作用機(jī)制

迄今為止，關(guān)于PTM的發(fā)病機(jī)制鮮有研究，亟待進(jìn)一步深入探討。有學(xué)者在20余年前發(fā)現(xiàn)，GD患者血清中存在長(zhǎng)效甲狀腺刺激物，是一類多克隆自身促甲狀腺激素受體抗體[10]。這是一種特異性的免疫球蛋白，其抗原為甲狀腺上的促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR），后逐漸明確將其抗體統(tǒng)稱為TRAb，其常為IgG1亞類，為寡克隆[11]。在GD和GO患者外周血中的TRAb水平均明顯升高，且TRAb水平與甲亢的紊亂程度及甲亢眼病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12-13]。用TSHR的胞外段質(zhì)粒免疫BAL/c小鼠后，小鼠會(huì)出現(xiàn)甲亢，同時(shí)其血清中檢測(cè)出TRAb，部分小鼠可伴發(fā)結(jié)膜水腫，眼眶突出，病理下可見(jiàn)眼眶組織的纖維化[14]，從而證實(shí)該抗體的致病作用。PTM患者與GD、GO患者一樣，外周血中存在高水平的TRAb。同時(shí)，近來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，皮膚成纖維細(xì)胞表面表達(dá)其特異性TSHR抗原[15]，而TSHR抗原同時(shí)廣泛表達(dá)在甲狀腺濾泡細(xì)胞膜上及眼眶成纖維細(xì)胞表面，故而推測(cè)PTM、GD、GO是同一疾病累及不同器官的表現(xiàn)，存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)，即TSHR為甲狀腺、眼球后組織和皮膚共同的自身抗原，存在交叉免疫反應(yīng)，當(dāng)TRAb與不同組織表面的TSHR結(jié)合后，使后者活化，進(jìn)而激活G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷信號(hào)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致甲狀腺、眼睛和皮膚的病理狀態(tài)。本研究所有PTM患者的血清TRAb水平均明顯高于正常值（<1.75 IU/L），通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TRAb滴度與PTM疾病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度評(píng)分間呈正相關(guān)。在本研究的后期隨訪過(guò)程中，筆者也發(fā)現(xiàn)隨著患者甲亢臨床癥狀的控制、甲狀腺功能趨于正常、皮損緩解，其血清TRAb水平也有逐漸下降的趨勢(shì)，但仍明顯高于正常值。

三、超聲測(cè)量皮損真皮厚度在PTM中的應(yīng)用

皮膚超聲圖像的產(chǎn)生原理為，超聲波束在皮膚及皮下組織不同的組織學(xué)結(jié)構(gòu)透射過(guò)程中，產(chǎn)生不同的聲阻抗，從而形成不同強(qiáng)度的聲波反射，通過(guò)顯示器顯示出不同密度的組織圖像。有學(xué)者應(yīng)用超聲檢測(cè)皮膚厚度，來(lái)評(píng)估系統(tǒng)性硬化病皮膚腫脹硬化的程度[16]。于瑞星等[17]應(yīng)用超聲測(cè)量人體17個(gè)部位的皮膚厚度，其中正常人脛前區(qū)域真皮厚度為1.1～1.3 mm。PTM患者行超聲檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)其表皮為強(qiáng)回聲細(xì)帶，真皮層為密度略低的暗區(qū)，同時(shí)在表皮與真皮層之間有一層與正常人不同的更低的區(qū)域。在真皮以下的脂肪層中，脂肪小葉的纖維組織在超聲下顯示為條索狀強(qiáng)回聲。脂肪層之下為平行排列的略高回聲的肌纖維層。研究發(fā)現(xiàn)，PTM患者的真皮明顯增厚，移動(dòng)超聲探頭可以動(dòng)態(tài)觀察到皮損與周圍正常皮膚的分界以及皮膚逐漸增厚受累的趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)超聲圖像中患者的皮下脂肪層較正常人也有所增厚，且回聲有所增高。為此，本研究前期進(jìn)行病理活檢時(shí)，將全層脂肪取下，然而蘇木精-伊紅染色未見(jiàn)明顯異常，脂肪層未見(jiàn)阿辛藍(lán)染色陽(yáng)性染色，推測(cè)這可能與GO中眼眶成纖維細(xì)胞有向脂肪細(xì)胞分化的潛能一樣，參與了PTM的發(fā)生。

總之，本研究首次提出了PTM嚴(yán)重程度和活動(dòng)度評(píng)分量表，結(jié)合無(wú)創(chuàng)的皮膚超聲檢測(cè)和實(shí)驗(yàn)室血清TRAb水平的檢測(cè)，為PTM的嚴(yán)重程度量化評(píng)估提供了詳實(shí)的依據(jù)。