王震，趙春臨，毛浩勛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃癌是世界上最常見的腫瘤[1-2]，根據(jù)其形態(tài)學(xué)分類可以分為腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌等[3]。胃印戒細(xì)胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，在原發(fā)性胃癌中占3.4%～39%[4-5]，分化程度差，惡性程度高[6]。目前，胃印戒細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制并不明確。有報(bào)道稱，胃印戒細(xì)胞癌起源于黏膜固有層中腺體頸部未分化的干細(xì)胞，其特點(diǎn)是能夠在黏膜層內(nèi)廣泛播散，但侵犯至黏膜下層相對(duì)于胃非印戒細(xì)胞癌較慢[7-8]，一旦突破黏膜下層就會(huì)快速進(jìn)展，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。早期胃印戒細(xì)胞癌診斷率并不高，一般發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于進(jìn)展期[9-10]。盡管目前胃癌外科手術(shù)、輔助化療及系統(tǒng)治療方案較前明顯改善，但胃印戒細(xì)胞癌的預(yù)后仍然不容樂觀。本研究基于監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)，分析胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的影響因素，并構(gòu)建列線圖(Nomogram圖)，旨在探討胃印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后，以預(yù)測(cè)胃印戒細(xì)胞癌患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料數(shù)據(jù)來源于美國(guó)國(guó)立癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)在1973年建立的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)。通過SEER*Stat 8.3.5軟件提取了2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)登記的胃印戒細(xì)胞癌患者信息，共2 439例。患者納入信息包括年齡、性別、種族、原發(fā)部位、分化程度、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、化療。從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)獲得了訪問和使用數(shù)據(jù)集的簽名授權(quán)和權(quán)限。由于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)是公開的，并且去除了患者身份識(shí)別信息，無需獲取當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理結(jié)果明確診斷為胃癌；(2)隨訪信息完整的數(shù)據(jù)；(3)依據(jù)第8版UICC/AJCC TNM 分期系統(tǒng)對(duì)病例進(jìn)行分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)多源性腫瘤；(2)死于其他癌癥或死因不明；(3)腫瘤類型、分化程度及分期等不完整的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者1、3、5 a生存率，并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的患者變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。將多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入RStudio 1.1.463軟件構(gòu)建Nomogram圖。采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)B=1 000)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線，然后使用曲線下面積(area under the curve，AUC)評(píng)估，顯示模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，AUC為0.5～1.0，AUC越大表明區(qū)分受試者結(jié)果的準(zhǔn)確性越高。對(duì)構(gòu)建的Nomogram 圖進(jìn)行校準(zhǔn)，同時(shí)繪制校正曲線。校準(zhǔn)圖形越接近于斜率為1的直線，Nomogram圖預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確。

2 結(jié)果

2.1 胃印戒細(xì)胞癌患者臨床病理參數(shù)與預(yù)后的關(guān)系采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者1、3、5 a生存率，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)分析。結(jié)果顯示，年齡、種族、原發(fā)部位、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式均與胃印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后相關(guān)(均P<0.05)。見表1。

表1 胃印戒細(xì)胞癌的生存率比較(n，%)

2.2 生存預(yù)后的影響因素分析根據(jù)胃印戒細(xì)胞癌生存分析結(jié)果，進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，以風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式是影響胃印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 胃印戒細(xì)胞癌的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 構(gòu)建Nomogram圖納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析模型中的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后影響因素，包括年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式，構(gòu)建1、3、5 a生存率的Nomogram圖。見圖1。根據(jù)每一特征的不同分類向上投射到小尺標(biāo)即可得出每一項(xiàng)的分值，將各項(xiàng)分值相加即為總分值，從總尺標(biāo)向下投射即可得出患者1、3、5 a生存率。

圖1 胃印戒細(xì)胞癌患者的Nomogram圖

2.4 Nomogram圖的驗(yàn)證采用Bootstrap 法對(duì) Nomogram 圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣次數(shù)B=1 000。對(duì)模型進(jìn)行1、3、5 a生存時(shí)間的ROC曲線繪制并建立校準(zhǔn)曲線，1 a生存時(shí)間AUC為0.747(95% CI：0.745～0.749)，3 a生存時(shí)間AUC為0.784(95% CI：0.782～0.786)，5 a生存時(shí)間AUC為0.788(95% CI：0.786～0.790)。見圖2。結(jié)果顯示，具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，建立校準(zhǔn)圖。見圖3。1、3、5 a生存率的校正曲線均靠近理想的斜率為1的直線，表示預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀測(cè)值之間具有良好的一致性。

A為1 a生存時(shí)間ROC曲線；B為3 a生存時(shí)間ROC曲線；C為5 a生存時(shí)間ROC曲線。

A為1 a生存率校正曲線；B為3 a生存率校正曲線；C為5 a生存率校正曲線。

3 討論

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)胃印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的Nomogram圖模型，并進(jìn)行了驗(yàn)證。Nomogram圖可將不同因素對(duì)預(yù)后影響的大小進(jìn)行整合并將結(jié)果可視化地展現(xiàn)出來，以對(duì)患者的生存率進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)測(cè)，被廣泛用于腫瘤患者的預(yù)后評(píng)估[11-12]。近年來，已有許多通過結(jié)合多種預(yù)后相關(guān)因素，對(duì)某些惡性腫瘤進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及量化，并成功構(gòu)建Nomogram模型的報(bào)道[13-14]。相對(duì)于傳統(tǒng)方法，Nomogram圖可以更快速、便捷及精確地作出預(yù)測(cè)，其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他評(píng)價(jià)體系[15]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)主要來源之一，涉及多個(gè)系統(tǒng)的腫瘤，收集了大樣本的腫瘤登記數(shù)據(jù)，為腫瘤學(xué)的臨床研究提供了良好的數(shù)據(jù)支持，對(duì)腫瘤預(yù)后的研究很有價(jià)值[16]。經(jīng)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)提取分析能夠快速、準(zhǔn)確得出腫瘤患者的預(yù)后影響因素，為構(gòu)建Nomogram圖提供了充分的數(shù)據(jù)支持。

本文納入2 439例胃印戒細(xì)胞癌患者，納入了多種可能影響胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的因素，計(jì)算1、3、5 a生存率，進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，并通過多因素Cox回歸分析得出年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式為影響胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(1)性別。有研究顯示，由于胃印戒細(xì)胞癌組織中雌激素和孕激素受體高表達(dá)[17]，胃印戒細(xì)胞癌多見于女性患者[5]。也有研究顯示，胃癌還是好發(fā)于男性患者[18]。性激素是否為胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，仍需進(jìn)一步的研究[19-20]。本研究納入數(shù)據(jù)中女性患者為1 154例，男性患者為1 285例。本研究中，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析提示高齡為影響胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。(2)種族。胃癌是一種受環(huán)境、生活習(xí)慣等因素影響較大的腫瘤，所以不同地域差異也是影響胃癌的重要因素之一[21]。本研究中，生存分析顯示其他人種生存率高于黑種人、白種人。多因素分析進(jìn)一步說明人種為胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。(3)分化程度和分期。胃印戒細(xì)胞癌呈彌漫性進(jìn)展，具有分化程度差、惡性程度高的特點(diǎn)，腫瘤分期越晚，往往提示預(yù)后越差。本研究中，生存分析表明分化程度無顯著差異，可能是因?yàn)楸狙芯考{入的胃印戒細(xì)胞癌數(shù)據(jù)多為低分化期病例，生存預(yù)后未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(4)治療方式。有研究報(bào)道早期胃癌預(yù)后較好，術(shù)后生存率可達(dá)90%[22]。對(duì)于進(jìn)展期胃癌，首選治療仍然是手術(shù)切除。一般認(rèn)為由于胃印戒細(xì)胞癌分化程度差，侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，大多發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已處于進(jìn)展期，均可考慮行全胃切除術(shù)。也有部分研究表明位于遠(yuǎn)端胃的原發(fā)腫瘤，根治性遠(yuǎn)端胃切除和全胃切除在腫瘤復(fù)發(fā)率上無明顯差異[23-24]，這可能是由于大部分胃全切術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，導(dǎo)致總體預(yù)后不好。本研究中，胃印戒細(xì)胞癌手術(shù)方式生存率分析顯示胃部分切除組患者預(yù)后優(yōu)于胃全切除手術(shù)治療組，且Cox比例回歸分析顯示手術(shù)方式為胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于胃印戒細(xì)胞癌的手術(shù)治療，在保證切緣切除陰性及解剖結(jié)構(gòu)合理的基礎(chǔ)上，考慮合理地縮小手術(shù)切除范圍，可達(dá)到良好的預(yù)后。根據(jù)最新胃癌治療指南，認(rèn)為輔助化療可以改善胃癌的預(yù)后，但部分研究提出，胃印戒細(xì)胞癌的化療敏感性低于非印戒細(xì)胞癌[25]，也有研究認(rèn)為這種評(píng)估結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議[26]。本研究結(jié)果提示胃印戒細(xì)胞癌患者未化療組預(yù)后較差。由于數(shù)據(jù)庫(kù)未提供更加具體的化療方案，無法進(jìn)一步研究胃印戒細(xì)胞癌的化療敏感性。

本研究將多因素Cox回歸分析中影響胃印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素全部納入，構(gòu)建了Nomogram圖。ROC曲線結(jié)果顯示1、3、5 a生存時(shí)間的AUC具有較好的預(yù)測(cè)能力，校正曲線也表現(xiàn)出良好的一致性。但本研究?jī)H基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，具有一定局限性，需要進(jìn)行進(jìn)一步的外部驗(yàn)證。此SEER數(shù)據(jù)庫(kù)未給出具體的化療方案，無法探究胃印戒細(xì)胞癌對(duì)化療藥物的敏感性，且在手術(shù)方式中未統(tǒng)計(jì)腹腔鏡下手術(shù)的案例。但是，本模型對(duì)胃印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行了定量化、數(shù)字化，可使臨床醫(yī)生便捷且較為準(zhǔn)確地評(píng)估患者的預(yù)后，為患者的個(gè)性化治療提供參考?？傊赣〗浼?xì)胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的臨床特點(diǎn)，早發(fā)現(xiàn)，早治療，選擇合理的治療模式，可以提高患者的預(yù)后。構(gòu)建Nomogram圖，可以個(gè)體化地對(duì)患者的預(yù)后作出快速準(zhǔn)確的評(píng)估，從而更好地指導(dǎo)胃印戒細(xì)胞癌患者的治療工作。