劉心韻，李 航，王 月，尹曉剛*

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

0 引言

α-氨基腈類化合物是一類重要的有機(jī)中間體，可以作為氨基酸、氮雜環(huán)化合物以及抗癌藥物的合成原料[1-2]。Strecker反應(yīng)[3]是一種簡單高效合成α-氨基腈的方法，受到研究者的極大關(guān)注[4-6]。如Narasimhulu等[7]使用六水合硝酸鑭及六水合氯化釓為催化劑，合成α-氨基腈類化合物，反應(yīng)需要在乙腈中進(jìn)行1～3 h，產(chǎn)率達(dá)72%～98%，此反應(yīng)收率高，但催化劑較為昂貴。Royer等[8]在乙腈溶劑中使用碘單質(zhì)催化芳香醛、芳香胺、TMCSN合成α-氨基腈衍生物，反應(yīng)時(shí)間為1～8 h，產(chǎn)率可達(dá)68%～94%，然而反應(yīng)時(shí)間相對較長。Fossey等[9]以亞胺和TMSCN作為底物，二氯甲烷為溶劑，使用鉑配合物催化，在室溫下反應(yīng)24 h得到α-氨基腈，但該體系的配位化合物合成較為繁瑣，反應(yīng)速度也較慢。因此，開發(fā)反應(yīng)速度快、成本低的高效Strecker反應(yīng)體系具有一定的研究價(jià)值。

超聲儀是實(shí)驗(yàn)室的常用設(shè)備，使用超聲儀可以使溶劑形成微泡，產(chǎn)生空化效應(yīng)，微泡破裂時(shí)會釋放能量，造成特殊環(huán)境促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行[10-12]。蔡夢軍等[13]使用吡啶-2,6-二甲酸與2,6-二氨基吡啶為原料，超聲條件下合成質(zhì)子轉(zhuǎn)移化合物[pyda·H2]2+[pydc]2-。作者考察了溶劑、超聲時(shí)間等反應(yīng)條件，結(jié)果表明超聲時(shí)間5 min后產(chǎn)率基本保持不變，在乙醇溶劑中收率可達(dá)96%。蘭立新等[14]使用超聲輔助合成2-磺?；s環(huán)化合物，研究結(jié)果表明，在三乙胺與三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)共同作為催化劑，室溫下超聲1 h時(shí)間可取得49%～83%產(chǎn)率。吳小云等[15]在超聲條件下催化合成5-亞芐基(硫代)巴比妥酸衍生物，該研究中以蒙脫土負(fù)載碘為催化劑，在二氯甲烷溶劑中超聲反應(yīng)10 min，產(chǎn)率可達(dá)82.8%～99.2%，該催化劑循環(huán)3次仍有較好的催化效果。研究在超聲條件下，以碘催化芳香醛、芳香胺與TMSCN進(jìn)行Strecker反應(yīng)，探究催化劑及催化劑用量、溶劑類型、超聲時(shí)間及原料物質(zhì)的量比值對產(chǎn)率的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

苯甲醛、苯胺、TMSCN、鄰甲基苯胺、對甲基苯甲醛，上海阿拉丁試劑有限公司；對甲氧基苯胺、對溴苯胺、對氟苯胺、對氯苯胺、1-萘甲醛、2-氟苯甲醛、對溴苯甲醛、對甲氧基苯甲醛，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；碘，上?；瘜W(xué)試劑廠；無水氯化鐵、無水氯化鋁、無水氯化鎳、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、正己烷、二甲基亞砜、三氯甲烷、乙醚，成都市科龍化學(xué)試劑廠；所用試劑均為分析純。

RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；AVANCEIII型400 MHz核磁共振儀，德國Bruker Biospin公司；IS5型傅立葉變換紅外光譜儀，美國賽默飛公司；X-4B顯微熔點(diǎn)儀，上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司。

1.2 α-氨基腈衍生物的合成步驟(以4a為例)

在5 mL反應(yīng)瓶中加入苯甲醛0.026 5 g(0.25 mmol)，苯胺0.027 9 g(0.3 mmol)，TMSCN 0.037 2 g(0.375 mmol)，碘0.006 3 g(0.025 mmol)，乙醇0.25 mL，在室溫下超聲15 min，反應(yīng)完成后加1 mL水，二氯甲烷萃取2次(每次10 mL)，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾后經(jīng)旋蒸除去溶劑，柱層析純化(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=9∶1)，獲得白色固體產(chǎn)物0.048 5 g，產(chǎn)率93.2%，熔點(diǎn)為78～80 ℃，4a：白色固體，產(chǎn)率96.3%，1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：7.56(dd，J=7.4，1.9 Hz，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.25(dd，J=14.5，7.0 Hz，2H)，6.89(t，J=7.4 Hz，1H)，6.76(d，J=7.7 Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.04(s，1H)，使用類似的方法合成4b～4m。

圖1 2-苯基-2-(苯基氨基)乙腈合成Fig.1 Synthesis of 2-phenyl-2-(phenylamino)acetonitrile

2 結(jié)果與討論

以苯甲醛、苯胺、TMSCN為原料，考察催化劑種類、溶劑、物質(zhì)的量比、超聲時(shí)間以及催化劑用量對產(chǎn)率的影響。篩選出最優(yōu)條件，重復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該條件，并在最優(yōu)條件下考察該反應(yīng)的底物適應(yīng)性。

2.1 催化劑與溶劑對產(chǎn)率的影響

表1為催化劑和溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響。由表1可知：溶劑為乙醇(序號1～4)，催化劑為I2時(shí)，產(chǎn)率最高78.1%(序號4)、NiCl2產(chǎn)率最低為48.0%(序號3)、AlCl3和FeCl3產(chǎn)率分別是54.6%(序號2)和48.0%(序號1)。推測該反應(yīng)的催化劑酸性過強(qiáng)或過弱，都不利于提高產(chǎn)率，I2酸性適中，更有利與誘導(dǎo)醛基與氨基發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行。

表1 催化劑與溶劑對產(chǎn)率的影響Tab.1 Effects of catalyst and solvent on yield

選擇以I2作催化劑，對反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選。在極性較強(qiáng)溶劑乙醇、甲醇、二氯甲烷的條件下產(chǎn)率較高，分別為78.1%(序號4)、75.3%(序號5)、75.1%(序號9)，而在中等極性溶劑和弱極性溶劑的條件下反應(yīng)產(chǎn)率較低，乙腈69.9%(序號6)，正己烷67.1%(序號8)，二甲亞砜65.3%(序號12)，石油醚57.7%(序號7)，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚三者產(chǎn)率相近分別為54.7%(序號13)、55.1%(序號10)、55.5%(序號11)。對比催化劑以及溶劑對反應(yīng)的影響可以得出，在較溫和的催化劑以及較強(qiáng)極性溶劑的作用下，反應(yīng)效率更高，所以篩選出的最佳催化劑是I2，最佳溶劑為乙醇。

2.2 物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響

表2 物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響Tab.2 Effects of the molar ratio on yield

在篩選出催化劑和溶劑后，繼續(xù)考查底物的物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響。由2表可知，當(dāng)n苯甲醛∶n苯胺=1.0∶1.5時(shí)，增加苯胺的用量，反應(yīng)產(chǎn)率先升高再降低的趨勢，苯胺為1.0當(dāng)量時(shí)產(chǎn)率為74.4%(序號1)，當(dāng)用量為1.2當(dāng)量時(shí)產(chǎn)率最高為93.2%(序號2)，1.5當(dāng)量和2.0當(dāng)量的產(chǎn)率分別為81.1%(序號3)、66.7%(序號4)，n苯甲醛∶n苯胺=1.0∶1.2時(shí)，將TMSCN的用量增加至2.0當(dāng)量，產(chǎn)率出現(xiàn)降低為87.0%(序號5)。結(jié)果表明：n苯甲醛∶n苯胺∶nTMSCN=1.0∶1.2∶1.5時(shí)產(chǎn)率最高(93.2%)。推測原因是當(dāng)苯胺用量低于1.2當(dāng)量時(shí)，苯甲醛未完全反應(yīng)，當(dāng)苯胺和TMSCN用量過多時(shí)，因?yàn)門MSCN有一定的酸性，可能會導(dǎo)致體系中過多的苯胺與TMSCN發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。TMSCN遇水極易水解，損耗較大，為保證TMSCN足量，有利于反應(yīng)進(jìn)行，TMSCN的用量不應(yīng)低于1.5當(dāng)量。因此，篩選出最佳物質(zhì)的量比為n苯甲醛∶n苯胺∶nTMSCN=1.0∶1.2∶1.5。

2.3 超聲時(shí)間及催化劑用量對產(chǎn)率的影響

表3是超聲時(shí)間及催化劑用量對產(chǎn)率的影響，如表中3所示：當(dāng)催化劑用量為10%，逐漸延長超聲時(shí)間，產(chǎn)率變化較為明顯，超聲時(shí)長為5 min時(shí)產(chǎn)率為82.0%(序號1)，10 min時(shí)產(chǎn)率為79.3%(序號2)，進(jìn)一步延長超聲時(shí)間，當(dāng)超聲15 min時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最高為93.2%(序號3)，超聲時(shí)間為20 min時(shí)產(chǎn)率下降到84.7%(序號4)。反應(yīng)時(shí)間為5 min和10 min兩組的產(chǎn)率相差不大，推測原因是超聲時(shí)長不夠，反應(yīng)不完全，超聲時(shí)間在20 min時(shí)，相較超聲15 min時(shí)產(chǎn)率下降為84.7%，可能是反應(yīng)逆向進(jìn)行導(dǎo)致產(chǎn)率降低。由此可知當(dāng)催化劑用量為10%時(shí)，超聲15 min時(shí)效果最好。

表3 超聲時(shí)間及催化劑用量對產(chǎn)率的影響Tab.3 Effects of ultrasonic time and catalyst loading on yield

實(shí)驗(yàn)繼續(xù)對催化劑用量進(jìn)行篩選，催化劑用量為10%時(shí)產(chǎn)率最高(93.2%)，催化劑用量為5%、15%時(shí)產(chǎn)率分別為66.3%(序號5)、70.3%(序號6)，催化劑用量為5%時(shí)產(chǎn)率降至66.3%，產(chǎn)生這一結(jié)果可能是催化劑用量太少，催化效果達(dá)不到最佳，不能高效的催化反應(yīng)進(jìn)行，當(dāng)催化劑用量為15%時(shí)，催化效果出現(xiàn)降低，出現(xiàn)這一結(jié)果的可能原因是因?yàn)镮2為路易斯酸，呈弱酸性，可能苯胺作用，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。所以分析數(shù)據(jù)可知最佳超聲時(shí)間為15 min，催化劑用量為10%。在最優(yōu)條件下重復(fù)反應(yīng)產(chǎn)率分別為96.0%、96.3%，放大至克級反應(yīng)，產(chǎn)率仍可達(dá)到87.0%。

2.4 底物適應(yīng)性考查

圖2為底物適應(yīng)性考察所得到結(jié)果，由表4可知，當(dāng)苯甲醛與不同取代基的苯胺反應(yīng)時(shí)，苯胺與苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率最好為96.3%(序號1)，苯甲醛與含有給電子取代基的鄰甲基苯胺、對甲氧基苯胺反應(yīng)產(chǎn)率分別為84.5%(序號2)、82.4%(序號3)，當(dāng)苯甲醛與含鹵素取代的對溴苯胺、對氟苯胺、對氯苯胺反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率分別為69.4%(序號4)、72.3%(序號5)、82.3%(序號6)，苯甲醛與芐胺反應(yīng)產(chǎn)率為50.7%(序號7)，對比苯甲醛與芳香胺反應(yīng)產(chǎn)率可以推斷，含有給電子基團(tuán)的芳香胺反應(yīng)效果好，含有鄰位和對位取代基的芳香胺都能與苯胺有較好的反應(yīng)產(chǎn)率。當(dāng)苯胺與含不同取代基的芳香醛反應(yīng)時(shí)，1-萘甲醛的產(chǎn)率為68.9%(序號8)，當(dāng)芳香醛含有給電子取代基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較好，對甲氧基苯甲醛、對甲基苯甲醛的產(chǎn)率為83.4%(序號12)、89.2%(序號13)，含吸電子取代基的2-氟苯甲醛、對溴苯甲醛、對氟苯甲醛產(chǎn)率分別為66.5%(序號9)、71.7%(序號10)、71.5%(序號11)，由表4可知，當(dāng)芳香醛和芳香胺的取代基為給電子基團(tuán)的產(chǎn)率優(yōu)于取代基為吸電子基團(tuán)，鄰位取代基對反應(yīng)影響較小。

圖2 底物適應(yīng)性Fig.2 Substrate scope

表4 多種α-氨基腈衍生物合成Tab.4 Synthesis of a variety of α-aminotrien derivatives

3 結(jié)論

在超聲條件下，以碘為催化劑催化Strecker反應(yīng)，獲得最優(yōu)反應(yīng)條件為：室溫下以乙醇作溶劑，物質(zhì)的量比為苯甲醛∶苯胺∶TMSCN=1.0∶1.2∶1.5(其中苯甲醛的用量為0.25 mmol)，催化劑用量為苯甲醛的10%，超聲反應(yīng)15 min，合成了13種α-氨基腈類化合物，產(chǎn)率最高可達(dá)96.3%。