石慧嫻，韓 雷，葉 靖，張洪英

1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044；

2.蘇北人民醫(yī)院影像科，江蘇 揚州 225001

腦膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，近年來發(fā)病率不斷上升［1］。高級別腦膠質瘤（high-grade glioma，HGG）具有無限增殖和高度侵襲的特點，平均生存期短，易復發(fā)，臨床治療以最大范圍切除病灶并輔以術后放化療為主，但長期放療可導致大腦組織受損。放射性腦損傷根據出現(xiàn)時間分為急性型、早遲發(fā)反應型、晚遲發(fā)反應型，晚遲發(fā)反應型可分為無病灶期、水腫期、壞死期和囊變期［2］。HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死期的影像學表現(xiàn)極其相似，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強掃描均出現(xiàn)新增的異常強化灶［3-4］，然而二者的治療策略及預后截然不同。MRI增強掃描長期隨訪有助于鑒別腫瘤復發(fā)和放射性腦壞死，但缺乏時效性。隨著MRI腦灌注技術的發(fā)展及臨床應用，為鑒別兩者提供了新的切入點。本研究旨在討論三維動脈自旋標記（three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）與動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrastenhanced，DSC）-灌注加權成像（perfusionweighted imaging，PWI）在診斷HGG術后放療后新增強化灶性質的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并收集2013年1月—2019年5月于蘇北人民醫(yī)院經HGG術后輔助放射治療的63例患者的臨床及影像學資料。納入標準：① 均經外科手術切除，病理學診斷為Ⅲ～Ⅳ級腦膠質瘤；② 患者術后均經蘇北人民醫(yī)院放療科放射治療；③ 患者均于術后（2周內）及放化療后每3個月定期行MRI檢查，并在原術區(qū)出現(xiàn)異常強化灶。排除標準：① 術后2周內MRI增強掃描顯示腫瘤有殘留者；② 隨訪過程中第1次MRI增強顯示強化范圍減小，第2次及以上又增大者；③ 排除運動偽影較大者。最終40例患者納入研究，男性22例，女性18例，年齡29～76歲，平均（55±11）歲，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級為Ⅲ級13例、Ⅲ～Ⅳ級6例、Ⅳ級21例。

符合下述條件之一的診斷為HGG術后復發(fā)：① 第2次手術病理學檢查證實有活性腫瘤細胞的；② 隨訪過程中連續(xù)兩次以上MRI增強（大于6個月）顯示強化范圍進行性增大/增多或在手術野外出現(xiàn)新的強化病灶。符合下述條件之一的診斷為放射性腦壞死：① 第2次手術病理學檢查結果未見有活性腫瘤細胞的；② 隨訪過程中連續(xù)兩次以上MRI（大于6個月）顯示強化范圍逐漸減小或不變的。最終確診復發(fā)20例，其中4例經病理學檢查確診，16例經MRI增強長期隨訪證實；確診放射性腦壞死20例，其中2例經病理學檢查確診，18例經MRI增強長期隨訪證實。

本研究經蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法

采用美國GE公司的Discovery MR750 3.0T超導磁共振掃描儀，8通道相控陣頭部線圈。對患者于放療完成后每3個月進行1次MRI檢查，掃描序列包括增強掃描（有或無平掃）、3D-ASL及DSC-PWI檢查。常規(guī)MRI平掃參數：視野24 cm×24 cm，層厚5 mm，層間距1 mm。序列：橫斷位T1WI［重復時間（repetition time，TR）400 ms，回波時間（echo time，TE）10 ms］、T2WI、T2液體衰減反轉恢復序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2 FLAIR）及矢狀位T2WI（TR 4 200 ms，TE 102 ms）、擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI；TR 4 500 ms，TE為最小值，b值=0、1 000 s/mm2）。再行3D-ASL掃描，橫斷面成像，掃描時間281 s，掃描參數為TR 4 844 ms，TE 10.5 ms，矩陣64×64，層厚4 mm，層間距0 mm，層數36層，視野24 cm×24 cm，激勵次數3，標記后延遲時間（post labeling delay time，PLDT）2 025 ms。然后行DSC-PWI掃描，由高壓注射器經肘前靜脈團注釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，0.1 mmol/kg），注射流率為3 mL/s，注藥時機選擇為掃描第5個時相，采用對比劑首過動態(tài)增強平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列，橫斷面成像，掃描50個時相，掃描時間75 s，掃描參數為TR 1 800 ms，TE 15.9 ms，矩陣128×128，層厚5 mm，層間距1 mm，視野24 cm×24 cm，激勵次數1。最后行T1WI常規(guī)增強掃描。全部患者行3D-ASL，32例行DSC-PWI，其中HGG復發(fā)20例，放射性腦壞死12例。

1.3 圖像處理及分析

將3D-ASL、DSC-PWI原始圖像分別傳送至美國GE公司AW4.6磁共振后處理工作站，采用Functool軟件進行圖像處理，獲取各血流動力學參數的偽彩圖，包括3D-ASL-腦血流量（3D-ASL-cerebral blood flow，ASL-CBF）、DSC-PWI-CBF（DSC-CBF）、DSC-腦血容量（DSC-cerebral blood volume，DSC-CBV）、DSC-平均通過時間（DSC-mean transit time，DSC-MTT）及DSC-達峰時間（DSC-time to peak，DSC-TTP）。由2名有豐富經驗的影像科醫(yī)師共同判定腦膠質瘤患者術后放療后出現(xiàn)異常強化灶的范圍，結合MRI增強圖像，在病灶實性最大血流灌注區(qū)域、對側鏡像正常部位勾畫出感興趣區(qū)（region of interest，ROI），ROI選取病灶最大層面，大小為10～20 mm2，避開出血、血管、囊變壞死區(qū)域，測量3次取其平均值。測得相應灌注值后，為了消除個體差異的影響，將病灶灌注值標準化（病灶平均灌注值/對側鏡像正常部位），所得比值為病灶平均相對灌注比值，分別為ASL-rCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV、DSC-rMTT、DSC-rTTP。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，實驗數據采用±s表示。對兩組新增異常強化灶的血流動力學參數差異的比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；應用受試者工作特征（receiver characteristic operating，ROC）曲線確定最佳臨界值及其對應的靈敏度、特異度及曲線下面積。

2 結 果

2.1 常規(guī)MRI及3D-ASL、DSC-PWI灌注表現(xiàn)

HGG術后復發(fā)及放射性腦壞死在MRI上均表現(xiàn)為：T1WI呈稍低信號，T2WI呈高信號，周圍伴水腫；增強后呈條絮狀、花環(huán)樣或不規(guī)則環(huán)形強化（圖1～2）。全部HGG術后復發(fā)患者MRI增強掃描強化的區(qū)域ASL-CBF、DSCCBF、DSC-CBV灌注增高，偽彩圖上為黃-紅色（圖1D～F）；對于放射性腦壞死組，除了2例患者MRI增強掃描強化的區(qū)域在ASL-CBF、DSCCBF、DSC-CBV上呈高灌注外，其余患者病灶區(qū)在ASL-CBF、DSC-CBF、DSC-CBV上呈等-低灌注表現(xiàn)，偽彩圖表現(xiàn)為藍-黑色（圖2D～F）。

2.2 3D-ASL、DSC-PWI灌注成像相關參數比較及ROC曲線分析

HGG術后復發(fā)組的血流動力學參數ASLrCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV明顯高于放射性腦壞死組（P＜0.01），以ASL-rCBF=2.32、DSC-rCBF=1.95、DSC-rCBV=2.24為臨界值，診斷HGG術后復發(fā)的靈敏度分別為83.3%、83.3%、91.7%，特異度分別為90.0%、75.0%、70.0%，ROC曲線的曲線下面積分別為0.975、0.933、0.946，可見ASL-rCBF的診斷效能最高（表2，圖3）。并且ASL-rCBF值普遍高于DSCrCBF值。而DSC-rMTT、DSC-rTTP在HGG術后復發(fā)組與放射性腦壞死組之間的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.21、0.15，表2）。

圖1 HGG術后復發(fā)MRI圖像

圖2 HGG術后放療后放射性腦壞死MRI圖像

表2 HGG術后復發(fā)組（A組）與放射性腦壞死組（B組）3D-ASL、DSC-PWI相關血流動力學參數的比較 （±s）

表2 HGG術后復發(fā)組（A組）與放射性腦壞死組（B組）3D-ASL、DSC-PWI相關血流動力學參數的比較 （±s）

組別 ASL-rCBF DSC-rCBF DSC-rCBV DSC-rMTT DSC-rTTP A組 3.16±0.60 2.36±0.67 2.89±0.74 1.44±0.46 1.38±0.64 B組 1.09±0.65 0.94±0.59 0.98±0.65 1.64±0.49 1.13±0.16 t值 10.51 6.05 7.37 -1.27 1.49 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.21 0.15

圖3 ASL-rCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV鑒別HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的ROC曲線

3 討 論

HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死均可表現(xiàn)為不同程度的異常強化，兩者鑒別困難，且處理原則及預后也不同，放射性壞死為不可逆性損傷，需要積極干預治療，如糖皮質激素、脫水及腦保護治療藥物等對癥處理［2］，若誤診為腫瘤復發(fā)且采取手術治療切除病灶將給患者帶來二次傷害［5］。病理學上，HGG術后復發(fā)時腫瘤細胞迅速增生，同時生成大量新生血管，而新生血管內皮細胞連接不緊密，有較大空隙，致使血管的通透性明顯增高，大分子對比劑可以通過［6-7］。而放射性腦壞死可能是治療因素或腫瘤細胞自身的DNA破壞，血管內皮細胞出現(xiàn)損傷和壞死，同時部分發(fā)生炎性反應及血管增生，血管通透性僅輕度增高［8］。不同的病理學特征使兩者表現(xiàn)出不同的灌注特點。

ASL通過射頻（radio frequency，RF）脈沖對動脈血中水分子氫質子進行標記，水分子可以自由擴散通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），所以能更切實反映組織灌注水平［9］。DSC-PWI是基于對比劑首過毛細血管床進行分析，它反映的是腫瘤內血流動力學改變程度和腫瘤內血管數目多少，而不是BBB的破壞程度［10］。潘鋒等［11］的研究結果顯示，腦膠質瘤術后復發(fā)和放射性腦損傷患者的ASL-CBFmax/對側鏡像區(qū)平均值分別為2.83±0.54、0.90±0.19，平均最大相對腦血流量（ASL-rCBFmax）兩組患者之間存在明顯差異（P＜0.01）。Blasel等［12］的研究顯示，DSC-rCBVmax可以有效鑒別腦膠質瘤術后復發(fā)和治療后改變。

因為HGG術后復發(fā)區(qū)血管內皮生長因子表達增強及大量新血管生成，所以在3D-ASL與DSC-PWI上呈高灌注改變，而放射性腦壞死區(qū)由于血管內皮細胞死亡，所以在3D-ASL與DSCPWI上呈缺血低灌注改變，這是3D-ASL與DSCPWI灌注技術鑒別兩者的重要基礎［6-8］。本研究中，各項平均相對血流動力學參數中ASLrCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV值在復發(fā)組與壞死組之間的差異均有統(tǒng)計學意義，與既往研究結果［13-16］一致。但有2例放射性腦壞死患者病灶區(qū)ASL-CBF、DSC-CBF、DSC-CBV明顯高于對側鏡像區(qū)，我們推測可能原因是腫瘤復發(fā)與放射性壞死同時存在，導致強化區(qū)各血流動力學參數比值存在不確定性。本研究發(fā)現(xiàn)DSC-rCBF值小于ASL-rCBF值，可能原因是DSC-PWI是基于理想的單室血流動力學模型，即在BBB沒有被破壞的前提下得出，沒有考慮到對比劑在感興趣區(qū)的滲透問題，造成對DSC-rCBF、DSC-rCBV的低估。MTT、TTP值反映血流速率，因為血管灌注壓、血管管徑、側支循環(huán)以及血管的形態(tài)、走形等因素都可影響MTT、TTP值［17］，所以在HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的鑒別中價值有限。對于3D-ASL、DSC-PWI兩種灌注方法而言，ASLrCBF診斷效能高于DSC-rCBF、DSC-rCBV，當ASL-rCBF為2.29時，診斷效能最高。

本研究也存在一定局限性：① 樣本量較小，需要更大的群體進一步研究。② 只分析了增強最明顯的區(qū)域，而部分水腫區(qū)域可能是腫瘤浸潤的表現(xiàn)，或許有助于提高對腫瘤的評價。③ 在放療后囊變較大而實性成分較少的患者中，勾畫感興趣區(qū)時不可避免的與囊性成分有重疊，從而導致各參數值的低估。

總之，HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的有效鑒別直接關系到患者治療方式的選擇及預后。3D-ASL、DSC-PWI均可鑒別HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死。3D-ASL診斷效能更高，并且其安全無創(chuàng)、簡單易行、可重復性強，可作為腦膠質瘤術后長期隨訪的理想方法，為進一步指導臨床制定治療方案提供可靠依據。