楊琨 李沁蕓 劉佳麗 夏成云 張和平

637099 南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

慢性腎臟病(CKD)是一個重要的全球性公共衛(wèi)生問題，其特點是腎單位的漸進性和不可逆性丟失。維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是終末期腎病(ESRD)患者目前最常用的腎臟替代療法[1]。MHD患者由于反復(fù)輸血、長期營養(yǎng)不良、體外循環(huán)操作等導(dǎo)致免疫力低下，其感染率增加。Judith等人[2]跟蹤了168 156名在歐洲腎臟協(xié)會、歐洲透析和移植協(xié)會注冊的MHD患者，與普通人群相比，MHD患者的感染相關(guān)死亡率增加了82倍，16.2%患者的死亡是由感染引起的，占第二位死因，由此說明感染是ESRD透析患者死亡的主要原因。日本也有研究指出，感染是MHD患者死亡的第二常見原因，僅次于心血管疾病[3]。因此MHD患者對于感染性疾病正確的管理和對心血管疾病管理同樣重要。

肺部感染是血液透析患者主要的感染類型，且以細菌感染為主,患者常有咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)。目前評估感染的指標有很多，白細胞計數(shù)(WBC)是血常規(guī)中常用于評估感染的一個指標，有研究發(fā)現(xiàn)WBC在敗血癥診斷中具有較高的敏感性。在細菌性感染的診斷和治療中最廣泛使用的急性期反應(yīng)物是降鈣素原(procalcitonin，PCT)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。這些急性期反應(yīng)物不是感染所特有的，也可能在其他引起炎癥的病例中顯示增加。由于血液透析引起的免疫刺激以及尿毒癥引起的代謝和免疫紊亂使MHD患者處于微炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致急性期反應(yīng)物升高[4]。因此，用于細菌性感染診斷的炎癥參數(shù)在這MHD患者中可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。這使得血液透析患者細菌感染的診斷和治療變得困難，可能導(dǎo)致不必要使用抗菌藥物，并導(dǎo)致這些患者對其產(chǎn)生耐藥性。本研究探討PCT、WBC在MHD患者合并肺部感染中的臨床價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年6月至2018年12月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液凈化中心行MHD治療的患者162例，年齡18～75歲，其中男性85例，女性77例；平均(55.3±15.4)歲；所有患者均采用標準碳酸氫鹽透析，血流量200～300 mL/min，透析液流量500 mL/min；2～3次/周，3～4 h/次。納入標準：(1)年齡在18～75歲；(2)規(guī)律血液透析治療大于3個月；(3)檢查結(jié)果完整包含PCT、CRP、血常規(guī)、血生化等。排除標準：(1)存在自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤疾病者；(2)感染已經(jīng)達肺外及全身多部位感染；(3)患有使用免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)或抗炎藥物等疾病者；(4)病歷不完整者;(5)妊娠期婦女。本研究經(jīng)過我院倫理委員會審批同意[倫理審批號：2020ER(A)034]。

二、方法

1.分組 按上述標準納入的MHD患者，肺部感染診斷標準參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[5]?；颊哂锌人浴⒖忍?，伴或不伴發(fā)熱，肺部CT提示肺部炎癥改變，有或無血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陽性結(jié)果；MHD合并肺部感染為感染組，共87例，無合并感染為非感染組，共75例，2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.5)，具有可比性。

2.收集資料 收集患者的一般資料以及腎臟病原發(fā)病等相關(guān)資料，所有患者均在透析前采集空腹靜脈血。樣本采集1 h后送至我院檢驗科，所有實驗室指標均采用自動化標準方法進行檢測，血肌酐、尿素、白蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甲狀旁腺激素、CRP、PCT等指標分別應(yīng)用川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科日本希森美康公司XN9000血球分析儀、貝克曼AU5800自動生化儀檢測。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、入組患者的一般資料及實驗室檢查結(jié)果

共162例患者入選本研究，其中男性85例，女性77例；平均(55.3±15.4)歲；原發(fā)病：慢性腎小球腎炎100例，糖尿病腎病29例，高血壓腎病19例，其他14例(包括梗阻性腎病、痛風(fēng)性腎病、多囊腎等)。按照有無合并肺部感染分為感染組和非感染組，分別為87例和75例，兩組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、原發(fā)病等一般資料無明顯差異(P>0.05)。兩組的實驗室指標中，尿素、肌酐、甲狀旁腺激素、尿酸、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、紅細胞、血小板、血紅蛋白比較無明顯差異(P>0.05)。感染組白蛋白、總膽固醇明顯低于非感染組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；感染組WBC、中性粒細胞比值、PCT、CRP明顯高于非感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

表1 入組患者的一般資料及實驗室結(jié)果

二、MHD患者合并肺部感染的Logistic回歸分析

以肺部感染為因變量，白蛋白、總膽固醇、WBC、中性粒細胞比值、CRP、PCT為自變量，進行單變量和多變量Logistic回歸分析。結(jié)果表明，PCT(OR=70.625，95%CI13.783～361.891，P<0.05)、WBC(OR=1.435，95%CI1.133～1.817，P<0.05)是MHD患者肺部感染的獨立危險因素。(表2)

表2 MHD患者合并肺部感染患者的Logistic回歸分析

三、MHD合并肺部感染炎癥指標的ROC曲線

預(yù)測肺部感染的PCT和WBC的ROC曲線下面積分別為0.880和0.717，95%CI分別為(0.828～0.932)和(0.638～0.797)(均P<0.05)。PCT+WBC兩者聯(lián)合預(yù)測肺部感染的ROC曲線下面積為0.905，95%CI為(0.859～0.951)(P<0.05)。PCT預(yù)測肺部感染的敏感性和特異性分別為73.56%和94.67%；WBC預(yù)測肺部感染的敏感性和特異性分別為59.77%和85.33%。PCT+WBC兩者聯(lián)合預(yù)測肺部感染的敏感性和特異性分別為78.16%和90.67%。(圖1)

圖1 PCT、WBC單獨及兩者聯(lián)合預(yù)測維持性血液透析患者肺部感染的ROC曲線圖

討 論

MHD患者由于抵抗力低下，其感染性疾病的發(fā)生率高于正常人群。James等[6]報告的一項社區(qū)研究，發(fā)現(xiàn)低GFR患者有較高的住院和死亡風(fēng)險。感染增加了ESRD的病死率，最近美國的數(shù)據(jù)亦表明膿毒癥是其第二大死因[7]。一般來說，細菌感染性疾病是MHD患者住院的最重要原因之一，而肺部感染是血液透析患者主要的感染類型。當MHD患者機體抵抗力降低時無法有效抑制病原體不斷增加，毒力不斷增強，同時，病原體通過血流傳播、上呼吸道定植菌誤吸、空氣吸入、感染部位蔓延等方式引發(fā)肺部感染，這些患者往往會發(fā)展出與尿毒癥相關(guān)的淋巴細胞和粒細胞功能紊亂，這種紊亂增加了MHD患者對細菌感染性疾病的易感性。因此，細菌感染性疾病是MHD患者發(fā)病和死亡的重要原因[8-9]。

肺部感染是由于真菌、細菌、病毒等多種病原體感染導(dǎo)致其肺部發(fā)生炎癥反應(yīng)，如果在早期進行有效的診斷以及針對性的治療，能夠有效的改善預(yù)后。細菌性肺部感染是MHD患者常見類型，臨床上常采用CRP、外周血細胞計數(shù)等多種方式當作輔助方式進行診斷。雖然CRP能夠反映存在炎性介質(zhì)時候的反應(yīng)蛋白情況，但是有許多其他因素可影響CRP，如組織損傷、應(yīng)激反應(yīng)、生理性峰值等，因此，CRP診斷肺部感染的特異性低[10]。大部分MHD患者受到營養(yǎng)不良、抵抗力低下等影響,其血常規(guī)中WBC及中性粒細胞計數(shù)升高多不明顯，而且一些細胞因子和粒細胞集落刺激因子都可引起WBC的改變，故WBC對于感染因素判斷的準確性很低。且無典型的全身性臨床表現(xiàn)容易造成肺部感染的誤診導(dǎo)致延誤治療，不利于患者預(yù)后。

自1993年，PCT首次被描述為排除細菌感染、提高膿毒癥診斷的一種炎癥標志物[11]，在一般人群中，比傳統(tǒng)的檢測指標(包括CRP)更可靠、更準確地減少不適當?shù)目咕幬锸褂肹12]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PCT在CKD患者全身細菌感染的診斷中具有優(yōu)勢[13-14]。PCT是一種分子量約為13 kDa的116氨基酸肽[15]。健康個體血清PCT水平較低(<0.10 ng/mL)。在細菌感染引起的嚴重膿毒癥中，血清PCT水平超過0.5 ng/mL[16]。最近報道，在沒有任何感染性疾病的血液透析患者中，透析前血中PCT水平為0.24～0.26 ng/mL，明顯高于一般人群(0.046 ng/mL)[4，17]?，F(xiàn)仍然難以解釋MHD患者PCT水平增加的機制。其原因可能是腎功能不全導(dǎo)致的清除率降低，有研究表明，CKD患者的PCT水平與腎功能有很強的相關(guān)性[18]。此外，Park等[8]研究提示微炎癥也可能起到一定的作用。眾所周知，非特異性慢性炎癥可能在各種CKD特異性并發(fā)癥(如營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化)的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。Herget等[20]提供了一種獨特的理論，說明微炎癥狀態(tài)可能在CKD患者PCT水平增加中起作用，他們證實，ESRD患者外周血單核細胞產(chǎn)生的PCT量大于其他患者，這些發(fā)現(xiàn)表明，在不依賴腎臟清除率的情況下，PCT可通過單核細胞激活增加對CKD特異性低級炎癥的反應(yīng)。因此，ESRD患者的PCT截止水平一般為0.5 ng/mL。在我們的研究中，PCT的最佳截止?jié)舛?.67 ng/mL，與以往的研究相一致。本研究中多因素Logistic回歸分析提示PCT、WBC是MHD患者肺部感染的獨立危險因素，具有統(tǒng)計學(xué)意義，ROC曲線提示PCT+WBC兩者聯(lián)合診斷肺部感染的敏感性和特異性分別為78.16%和90.67%，較兩者分別單獨診斷肺部感染的敏感性和特異性均升高。

感染是影響CKD住院率及死亡率的主要因素之一，有研究報道CKD患者發(fā)生社區(qū)感染主要以呼吸道感染為主，且年齡>60歲、白蛋白≤30g/L、血紅蛋白≤80g/L、糖尿病腎病等是其危險因素，其感染原因可能與血漿中多肽抑制因子抑制WBC活性，導(dǎo)致機體抵抗力下降有關(guān)[21]。本研究中血液透析患者年齡和糖尿病腎病比例在感染組與非感染組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本量偏少有一定關(guān)系。

由于本研究為回顧性研究，患者樣本量相對較少，存在一定的局限性，且無法確定患者是否存在局部感染。因此，在后續(xù)的研究中需要納入更多受試者進行更廣泛、更全面的研究，以明確MHD患者PCT水平的參考范圍和生理變化，還需要進一步的研究來闡明局部感染的MHD患者PCT水平變化。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PCT、WBC是MHD患者肺部感染的獨立危險因素，PCT+WBC兩者聯(lián)合檢測在肺部感染的診斷效能中更優(yōu)，可為MHD患者合并肺部感染的抗菌藥物使用指征研究提供一定的思路。