艾陽 李必龍 朱春甲 汪坤 吳方斌

房顫可發(fā)生于器質(zhì)性心臟病病人及正常人中，心房附壁血栓形成、心功能下降、心室率不規(guī)則是房顫病人的主要病理生理特點(diǎn)。有研究證實(shí)，老年病人房顫發(fā)生率高達(dá)7%[1-2]。目前，國際上鮮有針對老年非瓣膜性房顫病人用藥安全性及有效性的研究。本研究觀察以利伐沙班為代表的非維生素K口服抗凝藥(NOACs)低劑量應(yīng)用于老年非瓣膜性房顫病人抗凝治療的效果，并與華法林組進(jìn)行比較，探討低劑量利伐沙班的療效和安全性，為低劑量利伐沙班在老年非瓣膜性房顫中的應(yīng)用提供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年3月銅陵市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的應(yīng)用口服抗凝藥物的年齡>65歲的非瓣膜性房顫病人共計(jì)66例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中/重度二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后等房顫類型；(2)臨床上有明顯的活動性出血史者；(3)已致嚴(yán)重凝血異常和出血風(fēng)險(xiǎn)的Child-Pugh C級肝硬化；(4)嚴(yán)重腎衰竭(肌酐清除率<10 mL/min)；(5)對華法林、利伐沙班或輔料過敏者。將66例病人隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組，其中利伐沙班組33例，男18例；華法林組33例，男17例。每位病人均行CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分以評估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。采集病人身高、體質(zhì)量、吸煙史及飲酒史等基本信息，并計(jì)算BMI。入院第2天清晨空腹抽靜脈血，在我院檢驗(yàn)科完成血常規(guī)、凝血功能及各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測。2組病人基本特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

表1 2組病人基本臨床資料比較

1.2 治療方法 利伐沙班組給予低劑量利伐沙班(拜瑞妥；拜耳制藥公司，國藥準(zhǔn)字J2018075)10 mg，1次/d；華法林組給予華法林(上海信宜制藥公司，國藥準(zhǔn)字H31022123)，起始量為1.25～2.50 mg，1次/d，監(jiān)測INR，目標(biāo)INR為2.0～3.0，達(dá)標(biāo)后每4周復(fù)查INR，如發(fā)現(xiàn)未達(dá)目標(biāo)INR者，每次以0.625 mg增減劑量。2組隨訪9個月，期間如出現(xiàn)危及生命的出血事件則退出治療。

1.3 觀察指標(biāo) 2組病人治療1、3、6、9個月后的Hb、RBC、PLT、PT；匯總出血事件，包括輕度出血(皮膚/黏膜出血)、明顯出血(血尿、黑便、嘔血)、危及生命的出血(內(nèi)臟/顱內(nèi)出血)事件；并記錄不良反應(yīng)、新發(fā)缺血性卒中發(fā)生率以及因各種不良事件而就診的被動就診率。

2 結(jié)果

2.1 2組安全性比較 2組病人時(shí)間和方法在治療1、3、6、9個月后Hb、RBC、PLT及PT上的主效應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；時(shí)間和方法的交互作用亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組病人血常規(guī)及凝血指標(biāo)比較

2.2 2組出血事件、新發(fā)缺血性卒中及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組中血尿、黑便、嘔血及皮膚/黏膜出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，皮膚/黏膜出血均較為輕微，多為少許皮下瘀斑或牙齦出血；有部分華法林病人需根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，所有血尿、皮膚/黏膜出血病人7 d內(nèi)復(fù)查時(shí)均癥狀消失；黑便及嘔血病人在應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑14 d內(nèi)大便隱血轉(zhuǎn)陰、無嘔血復(fù)發(fā)。在危及生命的出血事件中，華法林組出現(xiàn)1例顱內(nèi)出血(3.03%)，利伐沙班組未發(fā)現(xiàn)腦/內(nèi)臟出血病例。2組出血事件和其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。華法林組新發(fā)1例缺血性卒中(3.03%)，利伐沙班組未發(fā)現(xiàn)缺血性卒中病例，2組新發(fā)缺血性卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。2組因出血事件、不良反應(yīng)、新發(fā)卒中等事件的被動就診率在各時(shí)間段差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

表3 2組病人出血事件、不良反應(yīng)、新發(fā)腦卒中發(fā)生率比較(n,%)

圖1 2組病人被動就診率

3 討論

華法林屬香豆素類抗凝劑，通過抑制維生素K在肝臟合成凝血因子從而達(dá)到抗凝的目的，同時(shí)產(chǎn)生并調(diào)節(jié)體內(nèi)對纖溶系統(tǒng)血栓的清除機(jī)制，其作為傳統(tǒng)的抗凝藥物應(yīng)用于房顫已被證實(shí)有效，但應(yīng)用過程中需監(jiān)測INR，且受食物、藥物影響大，易發(fā)生抗凝不足或抗凝過度導(dǎo)致出血事件發(fā)生[3-4]。利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，其通過拮抗Xa因子產(chǎn)生抗凝作用，具有起效及代謝均迅速且受藥物和食物干擾較少、無需監(jiān)測INR、不良反應(yīng)相對少、服用者耐受性高等特點(diǎn)[5-6]。以利伐沙班為代表的NOACs在歐洲新診斷房顫病人中的使用率已達(dá)90%以上，并且NOACs在抗凝藥物中的比重正逐年上升[7-9]。Cowan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，NOACs顯著提高了非瓣膜性房顫病人的抗凝率，有效地減少了新發(fā)缺血性卒中發(fā)生率，且出血事件的發(fā)生率無顯著增加。2019年美國指南和2016歐洲指南均已經(jīng)將包括利伐沙班在內(nèi)的NOACs列為房顫抗凝的優(yōu)先推薦等級(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))，認(rèn)為其在療效方面與華法林相當(dāng)，而且出血事件發(fā)生率不多于華法林[11]。我國目前房顫病人因預(yù)防卒中而接受有效抗凝率與西方發(fā)達(dá)國家相比仍然較低，并且地域之間、不同等級的醫(yī)院之間存在較大差異[12-13]。

目前，用于非瓣膜性房顫抗凝的利伐沙班推薦劑量為20 mg/d，低體質(zhì)量、高齡(>75歲)病人酌情使用15 mg/d[14-15]。針對我國地區(qū)差異，長期口服華法林抗凝的老年非瓣膜性房顫病人中有相當(dāng)一部分因?yàn)楦鞣N原因不能定期監(jiān)測INR，這類病人存在巨大的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)?？诜ド嘲嗖恍枰ㄆ诒O(jiān)測INR，方便該類病人使用，有利于提高老年病人用藥依從性?？紤]到利伐沙班在國內(nèi)的價(jià)格以及亞洲與歐洲及北美地區(qū)人種的差異，可能應(yīng)用低劑量利伐沙班就可在我國老年非瓣膜性房顫病人中達(dá)到有效的抗凝效果。本研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組與華法林組輕、中、重度出血發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低劑量使用利伐沙班未發(fā)現(xiàn)危及生命的重度出血(內(nèi)臟/顱內(nèi)出血)和新發(fā)缺血性卒中病例，而華法林組各發(fā)現(xiàn)1例。

綜上所述，低劑量利伐沙班對老年非瓣膜性房顫病人的抗凝效果與華法林類似，未出現(xiàn)危及生命的出血事件，其抗凝效果肯定，且經(jīng)濟(jì)安全。